Технологія отримання лікарських сиропів

   Тисячоліттями люди шукали засоби, які могли б попередити захворювання людини, тварин, рослин, псування продуктів. Способи консервування відомі дуже давно. Ще в Давньому Єгипті, Індії та інших країнах були загальноприйняті сушка, соління, обкурювання, застосування оцту. В даний час фармація своєму розпорядженні значною кількістю досить ефективних антимікробних засобів. Проте, в якості консервантів використовуються лише не багато. Це пояснюється тим, що більшість з них володіє бакткріцідним дією в дозах, токсичних для організму, як наприклад, бензалконію хлорид. У зв'язку з цим до консервантам, що застосовуються для стабілізації ліків, пред'являються наступні вимоги:

• широкий антимікробний спектр дії ;

- відсутність токсичної  та дратівної дії ;

• сумісність з лікарськими і допоміжними речовинами ;
• стійкість у часі ;
• відсутність впливу на органолептичні властивості ліків.

 

       Як відомо з літературних джерел, пропіленгліколь в концентрації 20% володіє консервирующим дією. 

      Вивчення ефективності антимікробних консервантів коригуючої суміші (сорбіт: гліцерин: пропіленгліколь в співвідношенні 7:1:4) і різних консервантів (сорбінова кислота, бензалконію хлорид, суміш ніпагін з ніпазол) в розчинах амброксолу проводилася в лабораторії мікробіології.    

    Коригований розчин амброксолу сприяє зниженню числа клітин мікроорганізмів всіх культур вже через добу.Найбільш ефективними були   розчини амброксолу, що містять до 20% пропелгліколя. По закінченню 20 діб всі культури мікроорганізмів гинули, крім B. Subtilus.   

 Для отримання сиропу, відповідного по мікробної чистоти,  вимогам ДФУ додатково були  введені консерванти: суміш ніпагін з ніпазол в концентрації 0,07 і 0,04 відповідно.

1.4 Контроль якості сиропів     

 Всі лікарські форми, що готуються для дітей, особливо для новонароджених, піддаються повному хімічному контролю. При відпустці ліків для дітей звертають увагу батьків на час і особливості їх прийому, а також умови зберігання.   

    За органолептичними показниками сиропи повинні відповідати наступним вимогам.  
       Зовнішній вигляд прозорих - прозора рідина без осаду, помутніння і сторонніх часток. Допускається легка опалесценція, обумовлена ​​особливостями використовуваної сировини; непрозорих - непрозора в'язка рідина, допускається наявність суспензій або осаду плодової м'якоті, без насіння і сторонніх включень, не властивих продукту.  
    Масова частка сухих речовин у сиропах - не виходить за межі 50,0 ± 1,0%. 

 

 

 

Мал. 2. 

 

 

  

 

 

 

1.5 Нові напрямки розвитку  лікарських форм у вигляді  сиропів.      

 В даний час вітчизняна  фармацевтична промисловості відстає  від зарубіжних країн по випуску  дитячих лікарських засобів. Основна  маса ДЛФ закордоном випускається  у вигляді сиропів, еліксирів,  мікстур, свічок, крапель, суспензій і рідше у вигляді гранул і таблеток. За останні два десятиліття Державним науковим центром лікарських засобів (Харків) створено близько 50 нових лікарських препаратів для застосування в педіатрії.  
        В даний час в Україні діє Галузева Комплексна Програма робіт «Дитячі лікарські форми», в яку включені дослідження по створенню лікарських форм для дітей, що містять антибіотики, сульфаніламіди, антисептики, рослинні антивірусні засоби, простудні, противо-кашельні і інші препарати (всього 25 найменувань). Рекомендуються до розробки для дітей аміназін, натрію оксибутират, фенобарбітал, метронідозол, тріхомоноцид, лантозид у вигляді сиропів, драже, таблеток і ін.     

 З метою вдосконалення дитячих лікарських форм необхідно розширювати науково-досліджувану роботу по створенню нових лікарських засобів для дітей, збільшувати асортимент високоефективних допоміжних речовин (солюбілізатори, коригуючих речовин, основ для супозиторіїв), розробляти спеціальні види упаковок для дитячих лікарських форм (кришки для флаконів, які важко відкрити, упакокві для одноразового прийому, що дають можливість не порушувати герметичність і зберігати стерильність препарату протягом усього строку користування ним). Зусилля наукових і виробничих установ має бути спрямований на створення ліків, зручних у використанні, мінімально травмуючих психіку дитини, мають приємний смак, запах, привабливий зовнішній вигляд і в той же час забезпечують максимальний терапевтичний ефект з мінімум побічних дій, що відповідають вимогам, які пред'являються дитячим лікарським формам.   

 Сучасні досягнення  педіатрії, фармацевтичної технології  і біофармації дозволяють на  високому науковому рівні вирішувати питання, пов'язані з разоаботкой дитячих лікарських форм [5]. 

 

 

  

 

 

 

Мал 3. 

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 

 

 

2. Експерементальна (розрахункова) частина. 

 

2.1 Ознайомлення з роботою  заводу "Здоров'я"     

 При проходженні практики  по ЗТЛ на фармацевтичному  заводі  «Здоров'я », я ознайомилася з роботою підприємства по приготуванню сиропів.    

 Опис для лінії виробництва :

Ця лінія виробництва  сиропів спеціально укомплектована для мийки, сушки, наповнення,

закупорювання і маркування пляшок для рідких лікарських засобів, наприклад, сиропів, об'ємом 30-500 мл. Основними складовими частинами лінії є: установка ультразвукової мийки тари, сортувальна группіровальная машина, стерилізатор високої температури тунельного типу, машина наповнення, закупорювальна машина і Етикетирувальники. Кожна з цих машина може бути використана окремо.  
Для транспортування даної лінії, всі машини повинні бути упаковані в ящики і доставлені в контейнерах.  

 
  Особливості лінії виробництва  сиропів:     

1.Спеціальние для цієї виробничої лінії була створена спільна система комп'ютерного управління з сенсорним екраном і звичайного електричного управління. Завдяки раціональної конструкції та високому рівню автоматизації, дана лінія виробництва сиропів здатна обробляти велику кількість пляшок різної форми.    

2.Лінія проста для  установки та догляду. 

 

 

   Лінія виробництва сиропів.

Примітка: під час установки і наладки, необхідно приділити належну увагу роботі і координації всіх складових частин лінії.  

 

 

 

Малюнок 1.Патоки (сиороп) наповнення виобничої лінії 

 

 

  

 

 

 

Табл. 1.2  

 Технічні характеристики  лінії виробництва сиропів :

Розмір тари	Пластикові або скляні пляшки, об'ємом 30 -500 мл
Продуктивність	Бут / час
Потужність	< 60 кВТ
Напруга	380 V/ 50 Гц, 3 фази
Розмір	18000 *2100 * 1900 мм

 

 

  
2.2 Робочий пропис для  виробництва сиропу

Склад  сиропу амброксолу на 100 мл :

Амброксол гідрохлорид – 0,30

Пропіленгліколь – 20,0

Гліцерин – 5,0

Спирт етиловий 96 % - 2,0

Сорбіт харчовий - 35,0

Ніпагін - 0,07

Ніпазол – 0,03

Ароматизатор з запахом  малини №121 – 0,0003

Барвник червонного пурпурного – 0,0008

Води очищеної – до 100,0  

    

 Розрахунки :

Амброксол гідрохлорид  : 0,30 * 800 = 240

Пропіленгліколь  :   20,0 * 800 = 16000 

Гліцерин  :   5,0 * 800 = 4000

Спирт етиловий 96 %  :  2,0 * 800 = 1600

Сорбіт харчовий   :  35,0 * 800 = 28000

Ніпагін   : 0,07 * 800 = 56

Ніпазол  : 0,03 * 800 =  24

Ароматизатор з запахом  малини №121  : 0,0003 * 800 = 0,24

Барвник червонного пурпурного : 0,0008 * 800 = 0,64  

 

 

   На стадії фасування  необхідно  передати зі стадії  приготування сиропу :

Амброксол гідрохлорид : 240 * 1,0089 = 242,136

Пропіленгліколь : 16000 * 1,0089 = 1614,4

Гліцерин : 4000 * 1,0089 = 4035,6

Спирт етиловий 96 % : 1600 * 1,0089 = 1614,24

Сорбіт харчовий : 28000 * 1,0089 = 28249,2

Ніпагін  : 56 * 1,0089 = 56,49

Ніпазол : 24 * 1,0089 = 24,21

Ароматизатор з запахом  малини №121 : 0,24 * 1,0089 = 0,242

Барвник червонного пурпурного : 0,64 * 1,0089 = 0,6456 

 

На стадії приготування сиропів  необхідно передати зі стадії фасування:  

 

Амброксол гідрохлорид : 242,136 *  1,0094 = 244.41

Пропіленгліколь : 16242,4 * 1,0094 = 16395

Гліцерин :  4035,6 * 1,0094 = 4073,53

Спирт етиловий 96 % : 1614,24 * 1,0094 = 1629,38

Сорбіт харчовий :  28249,2 * 1,0094 = 28515

Ніпагін  :  56,49 * 1,0094 = 57,02

Ніпазол : 24,21 * 1,0094 = 24,43

Ароматизатор з запахом малини №121 : 0,242 * 1,0094 = 0,244

Барвник червонного пурпурного :  0,6456 * 1,0094 = 0,65  

 

На стадії підготовки сиропів необхідно передати зі стадії приготування :  

 

Амброксол гідрохлорид : 244.41 * 1,078 = 264

Пропіленгліколь : 16395 * 1,078 = 176773

Гліцерин :  4073,53* 1,078 = 4391

Спирт етиловий 96 % : 1629,38 * 1,078 = 1756,4

Сорбіт харчовий :   28515 * 1,078 = 30739

Ніпагін  :   57,02 * 1,078 = 61,46

Ніпазол :  24,43 * 1,078 = 26,33

Ароматизатор з запахом  малини №121 : 0,244 * 1,078 = 0,263

Барвник червонного пурпурного :  0,65 * 1,078 = 0,7 

 

 

  Робочий пропис :  

 

Амброксол гідрохлорид  - 264

Пропіленгліколь  - 176773

Гліцерин  -  4391

Спирт етиловий 96 % - 1756,4

Сорбіт харчовий -  30739

Ніпагін  - 61,46

Ніпазол - 26,33

Ароматизатор з запахом  малини №121 -  0,263

Барвник червонного пурпурного - 0,7 

 

 

      Сироп амброксолу володіє муколітичниою, відхаркувальною, легкою протизапальною та протикашльовою дією. Використовується для лікування дихальних шляхів при бронхіті,трахеобронхіт, пневмонії та ін. 

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 

 

  

 

2.3 Технологія  отримання сиропу амброксола  для дітей   

 Усі операції проводять  у відповідності до Правил належної виробничої практики (GMP) за стандартними операційними процедурами (СОП) або технологічними іструкціями. 

 

 

  Стадія 1.Підготовка діючих та допоміжних речовин. 

    Діючі та допоміжні речовини просіюють та відважують у відповідних кількостях. 

 

Стадія 2. Приготування розчину 1.  

 В реактор №1 завантажують  пропіленгліколь, нагрівають до  температури    45 С і додають амброксолу гідрохлорид при перемішуванні до повного розчинення з подальшим охолодженням до 18- 20 С.  

 

Стадія 3. Приготуваня  розчину 2.   

 В реакторі №2 у  нагрітій воді очищеній розчиняють  ніпаган, ніпазол, потім додають  сорбіт при перемішуванні до  повного розчинення, після чого додають гліцерин. 

 

Стадія 4. Приготування сиропу.  

 Вміст реактора №1 перемішуючи до однорідності, потім додають ароматизатор із запахом малини і доводять водою до мітки. 

 

Стадія 5. Фасування, маркуваня, відпуск сиропу. 

 Перед початком  необхідно провести підготовку  обладнання :      

- перевірити, чи немає сторонніх предметів  в машині ;    

- перевірити правильність настройки машини на задану дозу і флакон                        

 даного  розміру ;     

-  перевірити  наявність флаконів, кришок і  пробок ;     

- перевірити  наявність препарату ;     

- всі захисні  обгороджування повинні бути  в справному стані. 

Операції фасування,  пакування, маркування здійснюють на потоково-автоматичній лінії, яка складається з наступного обладнання :

• фасувально- закупорювального автомату ;
• автомату візуального контролю ;
• етикетувальної машини ;
• пакувального столу ;
• транспортеру для перевірки готової продукції .       

 

    Чисті та сухі флакони для лікарських засобів типу ФВ – 100- 20 ГС (ТУ У 00333888-003-98) находять з мийного апарату по транспортеру, 1021 кришка, що нагвинчується, типа 1.1 (ОСТ 64- 287- 81) і 1025 пробок поліетиленових типа 3.1 (ТУ У 19046619- 01-97) – в металевих підонах на візку. Майстер ділянки встановлює на автоматі необхідну дозу (100 мл або 122 г) і перевіряє відповідність її заданову об*єму за допомогою мірного циліндра. Дозу перевіряють не менше 6-ти разів за зміну.    

 Фасувальник  поміщає чисті кришки і пробки у відповідні бункери – розподільники автоматичної лінії. Нефасований сироп у кількості 102 л надходить самопливом зі збірника в дозуючий пристрій. Чисті флакони по транспортеру подають на фасувальний пристрій, де відбувається наповнення їх сиропом.  

   Наповнені флакони надходять на стіл закупорювального пристрою.  

   Закупорені флакони транспортером подають до автомата візуального контролю, а потім до етикувального автомата, де відбувається наклеювання етикеток згідно ОСТ 64- 7- 369- 84. Далі флакони транспортером подаються на пакувальний стіл.

Готові флакони разом  із інструкцією до медичного застосування пакують вручну в пачки з картону  хром- ерзац за ТУ У 05509659- 008- 2000.