Технологія отримання лікарських сиропів

До складу сиропів в якості допоміжних речовин використовують розчинники, загусники, коригенти смаку, запаху, кольору, рН середовища, консерванти, які дозволені в медицині.

До допоміжних речовин, дозволених у складі дитячих лікарських препаратів, перш за все відносяться коригенти  органолептичних показників (колір, запах і смак). Однак органолептичні показники лікарських препаратів для дітей повині бути скоріше нейтральними, щоб не привертати дитячу увагу та не наближати їх до кондитерських виробів. Встановлено, що введення коригентів смаку може вплинути на біологічну активність або стабільність діючих речовин. Допоміжні речовини, особливо природного походження можуть також вплинути на мікробіологічну чистоту лікарського препарату. У  зв'язку з цим не рекомендується введеня до складу лікарських препаратів, призначених для дітей першого року життя, особливо новонароджених дітей, барвників, стабілізаторів і консервантів.

Вміст спирту етилового в лікарських препаратах для дітей допускається тільки у виняткових випадках. У дітей (до 15 років) відсутній фермент альдегіддегідрогеназа, що відповідає за метаболім спирту етилового. За даними літератури встановлено, що спирт етиловий у різній концентрації входить до складу 20 сиропів, що складає 16,9 %. Аналіз спиртовмісних сиропів за віком застосування для дітей показав, що шість з них призначені для дітей у віці до одного року (Бронхіпрет, Кетотифен, Мальтофер, Перитол, Феррум Лек, Флегамін), а також спирт етиловий входить до складу чотирьох сиропів з нечіткою інформацією про вік застосування у дітей (Амтерсол, Бромгексин, Бронхікум сироп від кашлю і Пертуссин).

В якості розчинників у складі сиропів використовують переважно воду очищену та спирт етиловий. Якщо аналізувати групу муколітиків у формі сиропів, то тільки три препарати у своєму складі містить етанол - це Амброксол білоруського та українського виробництва, а також Бронхобос. Також популярним розчинником для нерозчинних речовин у воді є пропіленгліколь, він входить до складу Амброксолу, Амбробене, Мілістану, Амброксолу плюс та інших.

Загусники – допоміжні  речовини, які покращують в'язкість  дисперсних систем шляхом згущення, поліпшують і зберігають їх структуру, позитивно  впливають на сприйняття смаку та створюють необхідні реологічні властивості. В якості таких речовин використовують: пектин, сорбіт (сорбітол), гліцерин, глюкоза, метилцелюлоза, камедь, полі декстроза та інші. Найпопулярнішими серед них у заводському виробництві є сорбіт та гліцерин, вони входять до більшості виробляємих сиропів у різних країнах світу. Наприклад, сорбіт входить до складу таких сиропів, як Амбробене, Амброксол, Медокс, Бромгексин-Акри, Мукопронт, Мілістан, Ренсрил експекторант, а гліцерин - до Амброксолу–ЗТ, Флюдітек, Бронхобос, Амброксол плюс, а також багато інших.

Група регуляторів рН широко застосовується для стабілізації системи, яка містить речовини у своєму складі, що піддаються гідролізу. Стабілізації досягають за допомогою таких речовин, як кислота хлористоводнева, кислота лимонна, натрію гідроксид, натрію гідрокарбонат, динатрію едетат та інші буферні системи. Серед перелічених речовин найпоширенішою є кислота лимонна, вона входить до складу Амброксолу, Бромгексину-Акрі, Флегаміну, Брохобосу, Амброксолу плюс, Мілістану та Ренсрілу експеторант.

1.2.2. Консерванти.  Характеристика та їх роль  у технології

Консерванти використовується для  мікробіологічної стабілізації лікарських засобів з метою подовження їх терміну придатності. Проте консервування не виключає дотримання санітарних правил проведення виробничого процесу, які мають сприяти максимальному зниженню мікробної контамінації продукту, що виробляється. До консервантів висуваються ті самі вимоги що й до інших допоміжних речовин, але увага звертається на те, щоб вони мали широкий спектр антимікробної дії.

Слід наголосити, що останнім часом  при виробництві ліків усе  частіше використовують не індивідуальні  консерванти, а поєднання антимікробних  речовин, які мають синергічний  ефект і широкий спектр антимікробної  дії. До дозволених речовин в медичній практиці для пероральних препаратів належать ніпагін, ніпазол, пропіленгліколь, кислота бензойна, кислота бензойна, кислота оцтова, натрія мета бісульфат та інші. Ніпагін та ніпазол входять до складу лише двох препаратів – це Амброксол та Ренсріл експекторант. Найпоширенішими консервантами є бензойна кислота та її похідні такі, як натрію бензоат, пропілгідроксибензоат, метилгідроксибензоат. Вони входять до складу сиропів як вітчизняного так і і зарубіжного виробництва.

Консерванти як біологічно активні  речовини, що володіють широким спектром дії, можуть не тільки придушувати життєдіяльність  мікроорганізмів, але й чинити негативний вплив на організм людини. Консерванти  входять до складу 56 сиропів (47,4 %).

Найбільш придатною як консервант лікарських препаратів вважається кислота  сорбінова. Вона не робить помітно пригнічуючої дії на більшість ферментів організму.Однак  кислота сорбінова входить до складу лише двох сиропів (Аскоріл експекторант і Перитол).

Як консерванти сиропів також використані: складні ефіри п-гідроксибензойної кислоти (парабени), бензойна кислота і її натрієва сіль.

Парабени представлені метилгідроксибензоатом (ніпазол). Вони входять до складу 29 сиропів (22 сиропів містять суміш зазначених парабенів і тільки ніпагін входить до складу ще 7 сиропів). Дані аналізу парабенвмісних сиропів за віком застосування для дітей показують, що 4 з них призначені для дітей першого року життя (Бактрим, Кленбутерол, Бронхобос і Лінкас) і ще 5 сиропів (Зофран, Феррум Лек, Ковуленкс, Мальтофер, і Ереспал) не мають чіткого нижнього вікового обмеження.

Кислота бензойна або її натрієва сіль входять до складу 20 сиропів (5 із них містять кислоту бензойну, до складу ще 15 торгових назв входить натрію бензоат). Аналіз бензоатвмісних сиропів за віком застосування для дітей показав, що дітям до 1 року призначені 3 препарати (Кленбутірол, Пантогам і Санасол), при чому Пантогам дозволений для застосування навіть новонародженим дітям. Ще чотири сиропи (Амброгексал, Бронхікум сироп від кашлю, Лазолван і Халіксол), що містять ці консерванти, не мають чіткого обмеження по нижній віковій межі.

1.2.3. Корекція смаку,  кольору та запаху у сиропах 

До коригентів органолептичних  показників сиропів відносяться: коригенти смаку – ароматизатори та підсоложувачі, а також коригенти запаху.

Такі речовини  як коригенти смаку, запаху, кольору необхідні у лікарських формах, щоб замаскувати неприємний смак, вигляд або запах та надати лікарським засобам більш приємних якісних характеристик та зменшити дискомфорт при їхньому застосуванні. До цієї групи належать різноманітні фруктові ароматизатори, барвники, підсоложувачі та інші речовини дозволені у використанні у медичній практиці. Найпоширенішими є ванілін, фруктоза, глюкоза, цукор, сахарин, сорбіт, ментол, ксиліт, мед очищений, сахароза, карамель - це так звана група підсоложувачів.

Барвники можуть викликати  у дітей молодшого віку несприятливі алергічні та інші побічні реакції. Існують дані, що 13 різних  барвників входять до складу 14 сиропів (11,9 %).

Ароматизатори - речовини які поліпшують запах у лікарських препаратах. Вони поділяються на натуральні, ідентичні натуральним та штучні. Натуральні містять тільки натуральні ароматичні компоненти, наприклад, харчові ароматичні есенції (водно-спиртові витяжки або дистиляти з рослинної сировини), або олії (лимонна, апельсинова та ін.). Крім натуральних, широко використовуються ідентичні натуральним – складні композиції хімічних сполук, отримані синтетично чи виділені хімічним методом з натуральної сировини, наприклад, цитраль і цитронелаль із запахом цитрусових, цитронелілацетат і лінелілацетат із запахом бергамоту, бензальдегід із запахом мигдалю тощо.

Так як більшість лікарських речовин мають гіркий, кислий, солоний  і інші малоприємні смаки, в сиропах  використовуються різні підсоложувачі. Серед останніх розрізняють сахарозу та її замінники. У сиропи вводять такі замінники сахарози: моносахариди (глюкоза, фруктоза, галактоза), дисахариди (мальтоза, меляса), поліоли (сорбіт, ксиліт, маніт), а також натуральні замінники (мед) і штучні підсолоджувачі. На основі цукрового сиропу приготовано 53 лікарських сиропи (44,9 % від загального числа сиропів зареєстрованих у Державному реєстрі). 26 сиропів містять сорбіт, 6 – глюкозу, 3- мальтозу, по 1 – патоку, сироп цукрових буряків, мед і маніт.   Введення штучних підслолоджувачів суперечить основним вимогам (нешкідливість і натуральність), які висуваються до допоміжних речовин, що входять до складу лікарських форм. Літературні дані про нешкідливість штучних підсолоджувачів досить суперечливі. Ступінь їх солодкості в десятки раз перевищує сахарозу, проте можливий прояв їх канцерогенних і мутагенних властивостей, а також алергічних реакцій.

Встановлено, що з 11 сиропів, які містять сахарин або натрію сахаринат, дітям першого року життя призначений тільки Бронобос, проте погано те, що його рекомендують дітям від 1 місяця. А два сахаринвміщуючих препарати  (Амбробене і Конвулекс) не мають нижнього вікового обмеження.

Аспартам входить до складу 3-х сиропів, один з них (Пантогам) призначений для новонароджених, інший – Зофран- дітям без обмеження за віком. Натрію цикломат входить до складу 3-х сиропів (Амброгексал, Конвулекс і Халіксол), які не мають нижнього вікового обмеження.

Як коригенти запаху сиропів використовуються, в основному, ефірні олії (апельсинова, евкаліптова, м'яти перцевої або гвоздична). Вони містяться в 4-х сиропах (3,4 %). З них два сиропу призначені дітям до 1 року (Лінкас і Сяну- Сол) і два сиропа (Бронхікум сироп від кашлю, Доктор Тайс сироп з подорожником) не мають нижнього обмеження за віком застосування.

Таким чином, коригувальні допоміжні  речовини поліпшують смакові властивості  фармацевтичного препарату, що, у  свою чергу, підвищує ефективність фармакотерапевтичної дії, покращує сприйняття ліків пацієнтами, робить їх більше привабливими для  використання.

1.2.1. Фізико-хімічні  властивості додаткових розчинників,  що використовуються для отримання  сиропів (сорбіт, пропіленгліколь,  гліцерин)

Пропіленгліколь: 1,2-пропіленгліколь - прозора, в'язка рідина. Її щільність нижче, ніж у етиленгліколю та гліцерину, але вище, ніж у етанолу. В'язкість пропіленгліколю вище, ніж у етиленгліколю і одноатомних спиртів, особливо при низьких температурах. Пропіленгліколь є добрим розчинником для різного класу сполук. З ним повністю змішується більшість низькомолекулярних органічних сполук, що містять кисень і азот: одноатомні спирти (метиловий, етиловий, ізопропіловий, н-бутиловий, н-аміловий, фенілетиловий і інш.), пропіленгліколь і їх ефіри, кислоти (оцтова, діетилоцтова, валеріанова, олеїнова тощо), альдегіди (анісовий, бензойний, гірчичний, саліциловий, фурфурол, цитраль) і кетони (ацетон), складні ефіри (етил-, етілхлор-, н-бутил-, аміл-і ізоамілацетат, три-н-бутілфосфат, н-бутил-лактон), аміни та інші азотовмісні сполуки (етанол, діетаноламін, діізопропіламін, ди-н-бутіламін, ди-н-аміламін, α-метілбензіламін, 2-фенілетиламін, діетілентриамін, триетилентетрамін, піридин, диметилформамід, н-амілціанід).   

 Сорбіт - шестиатомний спирт, кристалічна речовина, легко розчинна у воді, має солодкий смак. За фізичними властивостями він розчинний у воді (235 г - в 100 г води при 25 ° С), слаборозчинний у метанолі, етанолі і оцтовій кислоти; кристалізується з 0,5 або 1 молекулою води. Температура плавлення безводного сорбіту 112 ° С. 

Гліцерин - містить не менше 98,0% і не більше 101,0% пропан-1,2,3-тріолу, у перерахунку на безводну речовину. Він являє собою безбарвну сироподібну прозору гігроскопічну рідину солодкого смаку нейтральної реакції. Розчиняється у воді, спирті і в суміші ефіру зі спиртом, але не розчиняється в ефірі, хлороформі та жирних оліях. У гліцерині легко розчиняється: кислота борна, натрію тетраборат, хлоралгідрат, натрію гідрокарбонат, танін, протаргол, калію йодид, кристалічний фенол, цинку рокарбонат, танін, протаргол, калію йодид, кристалічний фенол, цинку сульфат, анестезин, атропіну сульфат та ін.        Гліцеринові розчини легко змиваються водою і мають меншу адсорбцію розчинених речовин. Кипить гліцерин при 290 С з розкладом. Через високу гігроскопічність зберігають гліцерин у добре закупорених ємкостях.

1.3 Дослідження  фармако- технологічних і мікробіологічнихвластивостей  сиропів  

      Причиною мікробної контамінації у більшості досліджуваних препаратів є сировину природного походження, наприклад тальк, пепсин, і др.Менш забруднені мікроорганізмами синтетичні речовини, хоча серед них зустрічаються и високо контаміновані. Вміст мікроорганізмів в сировині залежить значною мірою від його походження, способу і умов виробництва, особливо якщо при цьому мало місце контакту з повітрям і водою.      

  Мікроорганізми можуть бути причиною  появи осаду, муті, плівки, газоутворення в рідких препаратах. Зміни кольору в результаті окислення або пігментного образования.Мікроорганізми можуть викликати зміни консистенції речовини, наприклад розрідження, змінити смакові властивості,викликати характерний запах.Мікроорганізми можуть інактивувати біологічно активні речовини, руйнувати консерванти, дезенфікувати речовини, а також фармакологічно активні субстанції. Наприклад, Corinebacterium Pseudomonas руйнують атропін Asinetobacter lefolfi апірин і може перетворювати героїн в морфін, Corinbacterium hofmani метаболізує анальгетики, аспірин, фенацетин, парацетамол. Особливо інтенсивно впливають на зміну кислотності середовища  дріжджоподібні і плісняві гриби, що в свою чергу сприяє руйнуванню глікозидів, алкалоїдів, вітамінів у лікарських формах. Інтесивність руйнування допоміжних речовин, сировини і лікарських препаратів залежить від рівня їх контамінації, вологості, температури навколишнього середовища. У рідких лікарських засобах умови для росту і розмноження мікроорганізмів більш сприятливі.

При неправильному зберіганні сиропу (коливання температури) з'являється конденсат, якого достатньо для розведення сиропу и можливості росту грибів на його поверхні.   

     Небезпечність мікробної контамінації лікарських речовин пов'язана з можливим лікарським інфікуванням, особливо немовлят, ослаблених пацієнтів, хворих з хронічними заболеваніямі.Імеются відомості про сальмонельозі у дитини від зараженого сиропу.