Суппозиторные основы

Основы этой группы, обладающие высокими показателями твердости, доступностью, отличными товарными качествами, имеют большое число несовместимостей таких, как соли серебра и ртути, бромиды, йодиды, салицилаты, многие антибиотики и сульфаниламиды, фенолы, производные пиразола  и т.д. Полиэтиленоксиды обладают специфическими свойствами:

- весьма медленная и  неполная растворимость в прямой  кишке;

- обезвоживание и прижигание  слизисой оболочки;

-неприятные ощущения  в прямой кишке и возможное  вытекание растворяющейся основы.

Все это послужило причинами отказа от широкого применения полиэтиленоксидов.[12]

Дифильные основы. Суппозитории, изготовленные на этих основах, при введении в полости организма, проявляют способность расплавляться при температуре тела и растворяться или набухать в секретах слизистых оболочек.

Основы этой группы представляют:

- сплавы липофильных или гидрофильных основ с ПАВ;

- сложные эфиры глицерина  с высшими жирными кислотами;

- сложные эфиры высокомолекулярных  спиртов с фталиевой или иными кислотами.

Эффективность суппозиториев как лекарственной формы в большей мере определяется характером используемой основы. В настоящее время в абсолютном большинстве случаев, как в аптечной практике, так и в промышленности для приготовления суппозиториев, особенно ректальных, используются нерастворимые в воде основы, а именно жиры и продукты их переработки.

 

2. Изготовление суппозиториев на гидрофильных основах

 

Характерная особенность этой группы основ - хорошая растворимость в воде. На гидрофильных основах обычно изготавливают свечи, вагинальные суппозитории. Свечи готовят на мыльно-глицериновых или полиэтиленоксидных основах, а вагинальные суппозитории – на желатино-глицериновых. Готовые свечи и шарики представляют собой студни, сохраняющиеся приданную им форму при комнатной температуре, но плавящиеся при температуре тела. Изготавливают их только методом выливания в формы.

Главным требованием, предъявляемым к основам этой группы, является достаточно быстрое и полное растворение в секретах прямой кишки, минимальное раздражающее действие на слизистую оболочку.[8]

 

Желатино-глицериновая основа. (ГФХ, статья № 647) представляет собой раствор желатина медицинского (1 г) в глицерине (5 г) и воде (2 г).  Основа расплавляется при температуре тела, хорошо смешивается с веществами, растворимыми в воде и глицерине, растворяется в организме в секретах слизистых оболочек. Желатин заливают водой и оставляют для набухания при комнатной температуре на 30-40 минут. Затем добавляют глицерин и ставят на водяную баню. Нагревают до растворения при перемешивании. Готовят ex tempore, так как при хранении основа высыхает, легко подвергается микробной порче.

Недостатки:

-  малая механическая  прочность, недостаточная твердость;

-  быстро высыхает;

-  подвергается микробной  контаминации, плесневеет;

- несовместима с дубильными  веществами, кислотами, щелочами, с  солями тяжелых металлов образует  нерастворимые соединения.

Recipe: Glucosi

            Acidi borici ana 1,0

            Massae gelatinosae q.s.

            Misce, fiant pessaria N.10

            Da. Signa. По 2 пессария в день.

Выписаны вагинальные суппозитории (пессарии) на желатино-глицериновой основе разделительным способом. Готовят методом выливания. Масса основы не указана.

Объем гнезда формы для изготовления пессариев на жировой основе согласно требованиям ГФ ХI соответствует 4,0. Прежде чем делать расчеты по желатиноглицериновой основе, делают расчет на жировую основу.

Суммарное количество лекарственных веществ составляет 5%. Если количество лекарственного вещества, входящих в состав суппозиторной массы, 5% и более, учитывают объем, занимаемый лекарственными веществами в форме. Во избежании излишка массы основы берут меньше. Чтобы рассчитать массу основы, используют коэффициенты замещения лекарственных веществ. (Прямой коэффициент замещения Еж – это количество лекарственного вещества,занимающее такой же объем, как и 1,0 г жировой основы. Обратный коэффициент замещения 1/Еж – это количество жировой основы, которое занимает такой же объем, как 1,0 г лекарственного вещества.) Учитывают объем, занимаемый ими.

1/Еж кислоты борной = 0,625

1/Еж глюкозы = 0,81

Жировой основы следовало бы взять: (4,0*10)-(1,0*0,625+1,0*0,81)=38,57

Для перехода от жировой основы к желатиноглицериновой используют модуль перехода (переходный коэффициент) – 1,21. Он равен отношению плотностей желатиноглицериновой (1,15г/см3) и жировой (0,95 г/см3) основы:

1,15:0,95=1,21 желатиноглицериновой  основы готовят в 1,21 раза больше, чем жировой: 38,57*1,21=46,67

Желатино-глицериновая основа по ГФХ, статья № 647 представляет собой раствор желатина медицинского 1,0 г в глицерине 5,0 г и воде 2,0 г. Для изготовления 46,67 желатиноглицериновой основы требуется:

8,0 г основы – 1,0 желатина

46,67 – х                      х=5,83

8,0 основы – 2,0 воды

46,67 – у                        у=11,67

8,0 основы – 5,0 глицерина

46,67 – z                         z=29,17

Общая масса =46,67+1,0+1,0=48,67

Для растворения 1,0 глюкозы необходимо 1,5 мл воды, для растворения 1,0 г борной кислоты – 25 мл холодной воды, 4 мл горячей воды или 6,0 глицерина горячего. В связи с этим целесообразно растворить порошки в приготовленной горячей желатиноглицериновой основе.

Технология. Формы смазывают вазелиновым маслом и ставят в холодильник.

 Во взвешенную фарфоровую  чашку помещают желатин и заливают водой и оставляют для набухания при комнатной температуре на 30-40 минут. Затем добавляют глицерин и ставят на водяную баню. Нагревают до растворения при перемешивании. (Готовят ex tempore, так как при хранении основа высыхает, легко подвергается микробной порче.) Убыль в массе при необходимости восполняют добавлением воды.

В горячей основе растворяют 1,0 г борной кислоты и 1,0 г глюкозы. Полученную массу разливают в подготовленные формы. Помещают в морозильную камеру на 15-20 минут для застывания. Пессарии вынимают из форм, упаковывают и оформляют к отпуску.

 

  Мыльно-глицериновую основу. Официальная пропись на 20 свечей: 60,0 г глицерина, 2,6 г натрия карбоната и 5,0 г кислоты стеариновой. Мыльно – глицериновые суппозитории – это сплав глицерина и мыла – натрия стеарата. Основа используется для включения лекарственных веществ или в качестве лечебного средства, так как обладает слабительным действием за счет мыла, которое образуется в результате реакции кислоты стеариновой и натрия карбоната и глицерина, который способствует секреции и накоплению жидкости в просвете кишки.

 Изготовляют следующим  образом: 2,6 г кристаллического карбоната натрия растворяют в 60 г глицерина при нагревании на водяной бане, после чего понемногу прибавляют 5 г стеариновой кислоты; по выделении углекислого газа и исчезновении пены массу разливают в формы с таким расчетом, чтобы каждая свеча содержала 3 г глицерина.[13]

Recipe: Suppositorii Glycerini   3,0

             D.t.d. N. 6

             S. По 1 мыльцу в прямую кишку на ночь.

В ГФ Х приведены состав и порядок приготовления мыльно – глицериновых свечей. По данному рецепту достаточны следующие количества: кристаллического натрия карбоната 0,9 г, глицерина 18,0 г, стеариновой кислоты 1,5 г. При выливании в формы, объем полостей которых соответствует 3,0 г масла какао, свечи получатся несколько большого веса, поскольку плотность мыльно – глицеринового геля около 1,2 г. Избыток массы необходимо срезать со стороны основания мыльца.

 

Полиэтиленоксиды (ПЭО) - продукты полимеризации окиси этилена. В России выпускают ПЭО различной степени полимеризации с молекулярной массой от 400-6000. Чаще всего используют сплав ПЭО-1500 и ПЭО-400 в соотношении 9:1.[1]

Положительные свойства:

- термостабильны,

- устойчивы к изменению  рН среды,

- не образуют полиморфных  модификаций,

- устойчивы при хранении,

- простота получения, процесс  получения легко автоматизировать,

- дешевизна продукта,

- не подвергаются воздействию  микроорганизмов,

- химически устойчивы,

- легко смешивается с  водой,

- основы технологичны.

Недостатки:

- гигроскопичность, обезвоживают  слизистую,

- скорость всасывания  веществ из этих основ медленнее  по сравнению с другими гидрофильными  основами,

- несовместимы с рядом  ЛВ: фенолами, резорцином, танином, йодидами, бромидами, салицилатами, многими антибиотиками и сульфаниламидами, солями тяжелых металлов.

Дифильные основы

Дифильные основы представлены основами, содержащими гидрофильную и гидрофобную часть, что делает возможным вводить в них как водо-, так и жирорастворимые ЛВ, растворы; устранять ряд отрицательных свойств, присущих отдельным компонентам основы.

Получены основы из ПЭО-400, ПЭО-1500 и ГХМ-5Т.В качестве связующего компонента использовали твин-80. Для получения агрегативно-устойчивых композиций применяли аэросил. По физико-химическим показателям основы соответствовали требованиям, предъявляемым к суппозиторным основам.

Предложены композиции состава: ПЭО-1500 и ПЭО-400(9:1) в качестве гидрофильной фазы, а в качестве гидрофобной фазы-жир твердый кондитерский, жир куриный, масло оливковое, соевое или кукурузное, эмульгаторы №1, Т-2.[2]

 

3. Гидрофобные основы для приготовления суппозиториев

 

К гидрофобным относятся жиры и жироподобные вещества, плавящиеся при температуре тела, природного или полусинтетического происхождения. [19]

Масло какао получают из семян какао. Впервые масло какао в качестве суппозиторной основы было использовано во Франции в 1766году и с тех пор является одной из наиболее известных основ в аптечной практике. Представляет собой плотную однородную массу желтоватого цвета со слабым ароматным запахом и приятным вкусом. Оно относится к твердым растительным жирам.

Достоинства масла какао как основы:

- хорошо высвобождает  включенные в него ЛВ;

- резко выраженная температура  плавления(32-34°С) ;

- хорошая пластичность;

-хорошо смешивается с  различными ЛВ.

Недостатки:

-при хранении прогоркает (из-за наличия большого количества ненасыщенных жирных кислот);

-склонность к полиморфизму;

-при введении ряда  ЛВ понижается температура плавления (хлоралгидрат, камфора). Для повышения температуры плавления суппозиториев рекомендуется добавить в суппозиторную массу воск(4%), спермацет(25%).

Кроме масла какао, из природных растительных жиров в качестве основы используют жир коричника японского (Oleum Cinnamoni pedunculari). Это твердый жир из ядра плодов коричника японского. Предложен Эристави Л.И. в 1957 году в качестве полноценного аналога масла какао. Методом прессования из плодов можно получить около 30% жира. Он твердой консистенции, желтовато-белого цвета, ср слабо ароматным запахом. [9]

В большинстве случаев гидрофобные основы представляют собой композиции жиров и продукты их переработки с различными добавками, синтетические и полусинтетические жиры.  

Впервые сплав гидрогенизированных жиров с 4 % парафина под названием бутирол (Butyrolum) предложен в 1934 г. А.Г. Босиным. В его состав входило 40 частей масла какао, 92,08 частей свиного жира, 5,21 части желтого воска, 6,68 частей парафина, 1,05 части глицерина. В настоящее время основа бутирол состоит из 50 % гидрогенизированных жиров, 20 % парафина, 30 % масла какао.

 

Эстаринум (Estarinum) - это смеси моно-, ди- и триглицеридов насыщенных кислот (лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой). Кислоты получают путем омыления кокосового и пальмового масел.

Выпускают основы типов А, В, С, D, Е, Т в зависимости от состава и физико-химических свойств, температура плавления от 29-50°С.

Масса практически не имеет запаха и вкуса, белого цвета. Основы не образуют полиморфных модификаций, хорошо эмульгируют водные растворы, быстро затвердевают.

 

Витепсол (Witepsol) - смесь моно-, ди- и триглицеридов растительных кислот С12 -С18. Основная часть-триглицериды лауриновой кислоты. Выпускаются группы основ Н, W, S, Е отличающихся физико-химическими свойствами. Основы быстро затвердевают после расплавления, не подвергаются полиморфным модификациям, фармакологически индифферентны. При комнатной температуре – это белая, твердая, хрупкая, легкоплавящаяся при температуре тела масса без вкуса и запаха. Недостатком является хрупкость, ломкость готовых суппозиториев.

Массупол представляет собой эфир главным образом лауриновой кислоты с небольшим количеством моноэфира стеариновой кислоты и глицерина, температура плавления его 34—35°, температура затвердевания 32,5°. Это — белый, лишенный запаха твердый при комнатной температуре продукт, весьма близкий по структурно-механической характеристике к основе витепсол.

 Основа суппорин-М (Supporinum-M) — еще один представитель сплавов гидрогенизированных растительных масел с эмульгаторами. Состоит из 95 % масла хлопкового гидрогенизированного и 5 % эмульгатора Т-2. Внешне это светло-желтого цвета, однородная, твердая при комнатной температуре масса со слабым специфическим запахом. В расплавленном состоянии масса прозрачна. Легко расплавляется, химически индифферентна, нетоксична, хорошо высвобождает лекарственные вещества, легко формируется, не раздражает прямую кишку. Температура плавления составляет 34—36 °С. Рекомендуется использовать фракции растительных или животных гидрированных жиров, т.е. продукты их термической или химической переработки. Первая основа такого типа (себувинол), представляющая собой твердую фракцию бычьего жира имеет, существенные недостатки — быстро прогоркает, дает малопластичную суппозиторную массу. Кроме нее, предложены ацетонорастворимые фракции гидрогенизатов говяжьего жира и пальмоядрового масла. Это твердые продукты, к которым для получения суппозиторной основы добавляют один из эмульгаторов: 3 % Т-2; 5 или 10 % пропиленгликольмоностеарата; 0,5 % сахароглицерида; 0,5 % сахарозы дистеарата. К группе гидрофобных основ также относятся продукты направленной эстерификации спиртов и кислот, полученные полусинтетическим путем. Они характеризуются физиологической индифферентностью, хорошими структурно-механическими свойствами, оптимальным соотношением температур плавления и затвердевания, стабильностью в процессе хранения.