Стерильные и асептически изготавливаемые лекарственные формы

Технология изготовления (с указанием названия стадий)

1. Растворение

В стерильной подставке растворяют 2,04 дибазола в 3/4 объема горячей воды для инъекций, после охлаждения добавляют 0,1 М кислоту хлороводородную 40 капель (1 мл), перемешивают и доводят водой для инъекций до нужного объема.

2. Фильтрование

После полного химического контроля раствор фильтруют через стерильный комбинированный фильтр (складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном  длинноволокнистой стерильной ваты), промытый стерильной водой для инъекций или через стеклянный фильтр № 3 или 4.

3. Упаковка с укупоркой

Флакон с раствором укупоривают  резиновой пробкой и проверяют  на отсутствие механических включений. В случае отсутствия мех. включений обкатывают металлическим колпачком.

4. Подготовка к стерилизации

Укупоренный флакон обвязывают смоченной  пергаментной бумагой, на “язычке” которой  указывают № рецепта, состав прописи, режим стерилизации, подпись изготовившего, дату.

5. Стерилизация (не позднее 3 часов с момента изготовления раствора)

Насыщенным паром под давлением (120 ⁰С) – 8 мин (объем до 100 мл). Проверяют на отсутствие механических включений.

6. Оформление (маркировка)

Основная этикетка «Стерильно»  с указанием № аптеки, № рецепта, Ф.И.О. пациента, состава прописи, №  анализа, способа применения, даты, цены. Предупредительные надписи «Хранить в прохладном месте», «Беречь от детей», отдельный рецептурный номер.

Теоретическая основа технологического процесса и обоснование его стадий

1. Растворы для инъекций лекарственных  средств, относящихся к группе  солей слабых оснований и сильных  кислот готовят, используя в качестве стабилизатора кислоту хлороводородную – 0,1 М. Механизм стабилизации – сдвиг значения рН раствора в сторону образования недиссоциированного продукта. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп.

2. Инъекционный раствор дибазола  готовят в асептических условиях, чтобы максимально сократить попадание в раствор микроорганизмов и предупредить его пирогенные свойства.

Контроль на стадиях  изготовления

Фиксируют в «Журнале регистрации  контроля отдельных стадий изготовления растворов для инъекций и инфузий» – приказ № 214 от 16.07.97, приложение Д.

ЛВ растворены полностью. Проводят полный химический контроль дибазола и кислоты хлористоводородной (пр. № 214 от 16.07.97, пункт 8.5.1). Контроль на отсутствие механических включений на УК-2. Флакон укупорен герметично (жидкость не подтекает, колпачок не прокручивается вокруг горлышка). Обвязка из пергамента плотно прилегает к колпачку, фиксирована нитками. Надпись на «язычке» выполнена карандашом (водостойкая) и содержит номер рецепта, состав прописи, режим стерилизации, дату, подпись изготовившего. Время и температуру стерилизации фиксируют в «Журнале регистрации режима стерилизации исходных лекарственных веществ, изготовленных лекарственных средств, вспомогательных материалов, посуды и прочее» - приказ № 214 от 16.07.97, прилож. Е. Вторичный контроль на механические включения. При серийном изготовлении препаратов – полный химический контроль (только на действующие вещества). Основная этикетка и предупредительные надписи соответствуют НД.

Контроль изготовленного препарата

1. Анализ документации

Фармацевтическая экспертиза рецепта  проведена правильно. Номера препарата, рецепта и ППК соответствуют, расчеты сделаны правильно, ППК  выписан верно.

2. Оформление

Наклеена этикетка «Стерильно»  с указанием № аптеки, № рецепта, ФИО пациента, состава прописи, способа применения, даты (число, месяц, год), № анализа, цены. Имеется отдельный рецептурный номер, предупредительные надписи «Хранить в прохладном месте», «Беречь от детей»

3. Упаковка с укупоркой

Укупорка герметична: металлический колпачок не прокручивается и при переворачивании флакона жидкость не подтекает.

4. Органолептический  контроль. Раствор прозрачный, механических включений нет.

5. Физический контроль

Объем заполнения флакона соответствует  ГФ XI, вып. 2, С. 141, табл. 6. Вывод. Препарат изготовлен удовлетворительно.

Контроль при отпуске

Ф.И.О. пациента и № рецепта на этикетке, рецепте и квитанции  соответствуют. Имеется указание о  способе приема и предупредительные  надписи «Хранить в прохладном месте», «Беречь от детей», отдельный рецептурный номер. Вывод. Препарат может быть отпущен пациенту.

 

Пример №2. Изготовление раствора для инъекций – соли сильного основания и слабой кислоты

Рецепт № 2 Rp.: Solutionis Coffeini Natrii benzoatis 10% 10 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 5. Signa.По 1 мл под кожу 2 раза в  день  Пропись нормирована – пр. № 214 от 16.07.97, прилож. 2, раздел 1.1, пропись 28 –  Раствор кофеина бензоата натрия 10%, 20%. Состав прописи: Кофеина бензоата натрия 100,0; 200,0 Р-р натрия гидроксида 0,1 М 4 мл Воды для инъекций до 1 л. Режим стерилизации: 120 °С – 8 мин (объем до 100 мл). Срок годности: 30 суток.

Фармацевтическая экспертиза рецепта Форма рецептурного бланка приказ № 110 от 12.02.07г.) – N 107/у Проверка фармацевтической (физико-химической, химической и фармакологической) совместимости ингредиентов прописи Вывод. ЛВ совместимы, т.к. пропись нормирована Проверка доз списка А и Б, НЕО учетных веществ Раствор кофеина бензоата натрия 10% (приложение 4) 10,0  -   100 мл  Х     -   1 мл    Þ   Х=0,1 РД = 0,1 мл    ВРД = 0,4 мл СД = 0,1 х 2 = 0,2   ВСД = 1,0 Вывод. Дозы не завышены. Учетных веществ нет. Вывод. Препарат изготавливать можно. Оформление основной этикетки «Стерильно» и предупредительных надписей «Хранить в прохладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» для стадии оформления (маркировки) – МУ от 4.07.97.

Физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных  веществ

Coffeinum-natrii benzoas (кофеин бензоат натрия) - белый порошок без запаха, слабогорького вкуса. Легко растворим в воде (1:2). Хранение. Список Б. ВРД = 0,4 (под кожу) ВСД = 1,0 (под кожу). Стимулятор центральной нервной системы, кардиотоническое средство. Дополнительные требования, которые предъявляются к чистоте вещества квалификации «годен для инъекций» или «Для стерильных лекарственных форм» это - отсутствие органических примесей. Раствор лекарственного вещества не должен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течение 30 мин.

В кислой среде в процессе стерилизации выпадает в осадок слабодиссоциирующая кислота бензойная. Для получения стабильного раствора добавляют 0,1 М раствор натрия гидрооксида.

Solutio Natrii hydroxydi 0,1 M (раствор натрия гидроксида 0,1 М). Используют для регуляции значения рН раствора, изготавливают по мере необходимости (хранению не подлежит). Изготовление раствора см. в ГФ, статья "Реактивы"

Aqua pro injectionibus (Вода для инъекций) – см. пример №1

Расчеты проводятся до изготовления раствора. Оборотная сторона ППК Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл, Vраствора в сосуде = 10,5 мл, следовательно, объем пяти доз составит – 52,5 мл m кофеина натрия бензоата на все дозы = 5,0 m кофеина натрия бензоата для объема 52,5 мл = 5,25 Vраствора натрия гидроксида на все дозы (по прописи и практически) - 0,1 моль/л 0,2 мл V воды для инъекций с учетом прироста объема (КУО= 0,65 мл/г) и объема стабилизатора  = 49 мл 52,5 - (0,65 х 5,25 - 0,2) = 49,3 мл (~ 49 мл) 0,1 мл (0,1 М NaOH) – 18 капель 0,2 мл – Х Х= 36 капель

Лицевая сторона ППК выписывается после изготовления раствора. Лицевая сторона ППК Дата       ППК к рецепту № 2 Aquae pro injectionibus 33,3 ml Coffeini Natrii benzoatis (pro inject) 5,0 Aquae pro injectionibus 16 ml Solutionis Natrii hydroxydi 0,1 mol/l 0,2 ml (gtt XXXVI) Номинальный объем 10 ml N.5 Объем раствора во флаконе 10,5 ml N.5 Изготовленный объем 52,5 ml   Подписи: Изготовил _________ Расфасовал: по 10,5 мл числом 5 Проверил __________ Отпустил: _________

Технология изготовления (с указанием названия стадий)

1. Растворение

В стерильной подставке в 33,3 мл воды для инъекций растворяют 5,0 кофеина-бензоата натрия. Добавляют 36 капель 0,1 М раствора натрия гидроксида.

2. Фильтрование

После полного химического контроля раствор фильтруют через стерильный комбинированный фильтр (складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном длинноволокнистой стерильной ваты), промытые стерильной водой для инъекций или через стеклянный фильтр № 3 или 4.

3. Упаковка с укупоркой

Флаконы с раствором укупоривают  резиновой пробкой и проверяют  на отсутствие механических включений. В случае отсутствия мех. включений обкатывают металлическим колпачком.

4. Подготовка к стерилизации

Укупоренные флаконы обвязывают смоченной  пергаментной бумагой, на «язычке» которой  указывают: № рецепта, состав прописи, режим стерилизации, дату изготовления, подпись изготовившего.

5. Стерилизация (не позднее 3 часов с момента изготовления раствора) насыщенным паром под давлением (120 ⁰С) – 8 минут (объем до 100 мл). Проверяют на отсутствие механических включений.

6. Оформление (маркировка)

Основная этикетка «Стерильно» с указанием № аптеки, № рецепта, Ф.И.О. пациента, состава прописи, № анализа, способа применения, даты, цены. Предупредительные надписи «Хранить в прохладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей», отдельный рецептурный номер.

Теоретическая основа технологического процесса и обоснование его стадий

1. В водных растворах соли  сильных оснований и слабых  кислот легко гидролизуются, образуя  слабощелочную реакцию среды.  Это приводит к образованию  труднорастворимых соединений, дающих  в растворах муть или осадок, что недопустимо в растворах для инъекций. В данном случае, выпадает в осадок слабо диссоциирующая кислота ­ бензойная.

2. Гидролитические процессы усиливаются  в кислой среде (рН воды для  инъекций 5,0-7,0). Для подавления реакции  гидролиза необходимо добавление 0,1 М раствора натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната (согласно прописи). В данном случае, добавляют раствор натрия гидроксида (0,1 М).

Контроль на стадиях изготовления, контроль изготовленного препарата, контроль при отпуске (см. пример №1)

Вывод. Препарат может быть отпущен пациенту.

 

Пример №3. Изготовление раствора для инъекций легкоокисляющихся

лекарственных веществ

Рецепт № 3 Rp.:Solutionis Glucosi 5% - 10 ml Sterilisetur! Da tales doses numero 20 Signa. Для внутривенного введения Пропись нормирована – пр. № 214 от 16.07.97, прил. 2, раздел 1.1, пропись 7 или приложение 59  –  Раствор глюкозы 5%, 10%, 20%, 25% Состав прописи: Глюкоза (в пересчете на безводную) 50,0; 10,0; 200,0; 250,0 Р-р кислоты хлороводородной  0,1 М до pH 3,0-4,1 Натрия хлорида 0,26 Воды для инъекций до 1 л. Режим стерилизации: 120ºС –  8 мин (объем до 100 мл). Срок годности: 30 суток.

Фармацевтическая экспертиза рецепта Форма рецептурного бланка приказ № 110 от 12.02.07г.) – N 107/у Проверка фармацевтической (физико-химической, химической и фармакологической) совместимости ингредиентов прописи. Вывод. ЛВ совместимы, т.к. пропись нормирована. Проверка доз лекарственных  веществ списка А и Б, НЕО учетных веществ Не проводим, т.к. нет веществ, приравненных к ним. Вывод: ЛП готовить можно. Вывод. Лекарственный препарат изготавливать можно. Оформление основной этикетки «Стерильно» и предупредительных надписей «Хранить в прохладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» для стадии маркировки – МУ от 4.07.97.

Физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных  веществ

Glucosum (глюкоза) - бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха, сладковатого вкуса. Растворим в воде (1:1,5). Дополнительное требование к лекарственному веществу "Глюкоза для инъекций" - апирогенность. Определенная навеска каждой партии синтезируемой глюкозы в виде 5% раствора должна выдерживать испытание на пирогенность, тест-доза 10 мл на 1 кг массы животного статья ГФ "Испытание на пирогенность". Хранят глюкозу в стерильной, хорошо укупоренной таре. В защищенном от света месте.

Для медицинских целей применяют: изотонический раствор (5%) и гипертонические  растворы (10 – 40 %) растворы глюкозы. Изотонический  раствор применяют для пополнения организма жидкостью и в качестве источника энергии для осуществления необходимых функций организма (раствор для парэнтерального питания).

При изготовлении раствора глюкозы  на стадии термической стерилизации происходит деструкция лекарственного вещества, первым этапом которого считают раскрытие цикла и образование ациклической молекулы. Далее – дегидратация, окисление, изомеризация. Раствор глюкозы приобретает желтую или даже бурую окраску. В процессе термодеструкции в растворе накапливаются оксикислоты (молочная, гликолевая, уксусная) и альдегид 5-оксиметилфурфурол (5-ОМФ). Содержание данной примеси нормируется величиной оптической плотности раствора не более 0,250 в УФ области спектра при длине волны 284 нм.

Натрия хлорид стабилизатора Вейбеля  способствует циклизации глюкозы, блокирует альдегидную группу в ациклической активной форме и препятствует окислению глюкозы.

В кислой среде, поддерживаемой хлористоводородной кислотой, замедляются процессы окисления глюкозы. Установлено, что при значении рН раствора глюкозы 3,0-4,1 количество 5-ОМФ минимально. Важно также уменьшить содержание кислорода в растворителе, заранее прокипятив воду для инъекций.

Растворы глюкозы имеют очень  кислую реакцию среды (рН 3,0-4,0), поэтому 5 % растворы глюкозы, применяемые в  гинекологии для внутриматочных введений, изготовляют без стабилизатора.

Solutio Acidi hydrochlorici 0,1 М (раствор кислоты хлороводородной 0,1 М) Изготовляют из кислоты хлористоводородной разведенной. Используют для регуляции рН раствора. Изготавливают по мере необходимости, т.к. хранению не подлежит.

Natrii chloridum (натрия хлорид) - белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок соленого вкуса, без запаха. Растворим в воде (1:3). Значение рН 0,9 % раствора 5,0-7,0. Дополнительное требование к лекарственному веществу "Натрия хлорид для инъекций" – апирогенность. Предварительная депирогенизация для разрушения пирогенных веществ - порошок нагревают в открытых стеклянных или фарфоровых емкостях в воздушных стерилизаторах при 180 °С 2 часа при толщине слоя порошка не более 6 - 7 см, стерильный порошок используют в течение 24 часов.