1) Усиление обмена веществ
в очаге воспаления; 2) Артериальная
гиперемия; 3) Разобщение процессов
дыхания и
фосфорилирования; 4) Метаболический
взрыв у лейкоцитов.
5. Патогенез нарушения
функции;
1) Повреждение клеток; 2) Нарушение
обмена веществ; 3) Нарушение кровообращения;
4) Боль; 5)
Пролиферативные процессы.
23. Первичная и вторичная
альтерация – причина возникновения и
механизм формирования. Изменения
обмена веществ в
очаге воспаления.
Альтерация – необходимый для уничтожения
флогогенного агента компонент процесса.
Комплекс изменений, вызванных непосредственным
действием повреждающего агента, называют первичной альтерацией.
Она является результатом разрушения
ткани флогогенным агентом и тем самым
пролонгирует последствия воздействия
причины воспаления, когда та уже не действует
на организм. В результате прямого повреждения
тканей нарушаются транспортные и биоэнергетические
систем клетки, которые локализованы в
мембранах. Альтеративные изменения особенно
выражены в высокодифференцированных
тканях, выполняющих сложные функции (нейроны,
мышцы, паренхиматозные органы). Расстройства
биоэнергетики клеток и тканей, повреждение
мембран приводит к повышению их проницаемости:
из клеток выходит их содержимое, а в цитоплазму
поступают вещества околоклеточной среды
– натрий и вода.
При первичной альтерации имеют
место все закономерности, представленные
ниже, включая дистрофические процессы,
некробиоз, некроз и апоптоз клеток. Повреждение
прямо провоцирует ацидоз, накопление
калия в очаге воспаления, нарастание
числа внеклеточных молекул и повышение
осмотического давления.
Результатом повреждения нервных
окончаний могут быть боль, спазм сосудов,
гиперемии и стаз.
Вторичная альтерация. Продукты первичной альтерации
и клетки-участники воспаления вызвают
вторичное самоповреждение тканей. Существуют
гуморальные и клеточные агенты вторичной альтерации.
Важнейшими гуморальными агентами вторичной
альтерации являются следующие аутокоиды:
1. Активные кислородные
и кислород-галогеновые радикалы;
2. Оксид азота;
3. Конечный продукт
активации комплемента;
4. Гидролитические
ферменты лизосом;
5. Фактор некроза
опухолей (ФНО);
6. Катионные антибиотические
белки;
7. Эозинофильные цитотоксические
белки;
8. Лактоферрин.
1. Активные кислородные
и кислород-галогеновые радикалы освобождаются при гибели клеток
в результате первичного повреждения
и при экзоцитозе.
2. Оксид азота, который, в принципе, также является
активным кислородсодержащим радикалом,
выделяется активированными макрофагами
и эндотелиальными клетками в результате
метаболизма аргинина и оказывает мощный
неселективный цитотоксический эффект
как на клетки паразитов и бактерий, так
и на собственные клетки.
3. Конечный продукт
активации комплемента – мембрано-атакующий комплекс
С5-С9, способный
нарушать целостность мембран клеток.
Избирательность этой эффекторной системы
обеспечивается иммуноглобулинами, так
как комплемент активируется на клетках,
помеченных антителами или иммунными
комплексами. Полимеризация факторов
мембранной атаки ведет к формированию
порообразных структур, являющихся своего
рода порами, через которые внутрь клетки
проходит кальций, запускающий процессы
альтерации и гибели клетки.
4. Гидролитические
ферменты лизосом (нейтральные и кислые протеазы,
липазы, гликозидазы, фосфатазы), освобождаются
при некробиотической гибели клеток и
при экзоцитозе и далее способные разрушать
компоненты межклеточного вещества, мертвые
клетки и компоненты их поверхностного
аппарата. Видоизмененные лизосомы гранулоцитов
формируют так называемые гранулы. Большая
часть лизосомальных гидролаз освобождается
из крупных азурофильных гранул,
а некоторые (коллагеназа, щелочная фосфатаза)
– из мелких специфических (вторичных)
гранул. Нейтральные протеазы (коллагеназа,
эластаза, катепсины, желатиназа) могут
разрушать коллаген, эластин, базальные
мембраны, фибрин межклеточного вещества,
а также активировать полипептидные каскадные
медиаторные системы, например, сторожевую
полисистему плазмы. Кислые протеазы способны
разрушать гликопротеиды и протеогликаны,
а гликозидазы – гликозаминогликаны основного
вещества соединительной ткани и компоненты
бактериальных клеточных стенок. Относящийся
к последней группе фермент мураминидаза
имеется в обоих типах гранул. Он известен
также под названием лизоцим. Особую
роль играют маркерные гидролазы тучных
клеток и базофилов – триптаза и химаза, разрушающие
хондроитинсульфаты сосудистой стенки,
а, возможно, также устраняющие хондроитинсульфат
А, ослабляющий действие перфорина при
киллинг-эффекте клеточной цитотоксичности.
Показано, что лизосомальные
ферменты не способны сами разрушать интактную
клеточную стенку бактерий, что заставило
переоценить их роль в бактерицидных событиях,
где они скорее потенцируют действие более
мощных агентов альтерации — активных
кислородных радикалов (АКР). Действие
большинства лизосомальных ферментов
(например, гликозидаз и некоторых протеаз)
требует кислой среды, что повышает их
роль в разгар воспаления при ацидозе.
5. Фактор некроза
опухолей (ФНО) – продукт активированных макрофагов
и Т-лимфоцитов способен вызывать апоптоз
и некроз опухолевых, а в высоких концентрациях
и некоторых собственных клеток, например,
гепатоцитов. Вместе с интерлейкином-1
(ИН-1) и γ-интерфероном ФНО усиливает генерацию
в очаге воспаления оксида азота и других
активных кислородсодержащих радикалов.
ФНО имеет две разновидности a-, известную как кахексин, и b-, ранее называвшуюся лимфотоксин.
6. Катионные антибиотические
белки представляют собой группу протеинов,
богатых аргинином и цистеином. Они обладают
наибольшей активностью при нейтральных
значениях рН. Эти агенты представлены
в макрофагах и, особенно, в азурофильных
гранулах нейтрофилов. Катионные белки
встраиваются в мембраны клеток-мишеней
и повышают их ионную проницаемость, формируя
ионный канал.
7. Эозинофильные цитотоксические
белки (катионный белок эозинофилов
и главный основной белок эозинофилов).
Эти агенты при относительно низкой бактерицидной
активности, обладают способностью повреждать
и убивать паразитов, в частности, гельминтов
и их личинок.
8. Лактоферрин –
бактерицидный белок нейтрофилов, действие
которого основывается на связывании
в нейтральной и кислой среде железа. При
этом бактериальные клетки теряют способность
размножаться и испытывают блокаду железо-зависимых
ферментов, в том числе, окислительных.
Гуморальные механизмы
вторичной альтерации могут быть связаны и с действием
аутоантител. При этом аутоантитела могут
опосредоватъ свое разрушающее действие
через другой гуморальный агент – комплемент,
индуцируя в качестве опсонинов аутофагоцитоз,
но могут провоцировать и антителозависимые
механизмы клеточной цитотоксичности.
Защищаясь от экзогенных агентов первичной
альтерации – микроорганизмов, иммунная
система выбирает в качестве мишеней такие
важные компоненты бактерий, как белки
теплового шока (БТШ). Теоретически, это
должно эффективно ослаблять резистентность
бактериальных клеток к повреждению.
Наряду с гуморальными механизмами
вторичной альтерации, исключительную
роль, особенно, при гиперергических реакциях
замедленного типа, то есть при продуктивном
хроническом гранулёматозном воспалении,
играют клеточные механизмы
самоповреждения.
Среди клеточных механизмов
выделяют:
1. Нейтрофильный и макрофагальный
фагоцитоз;
2. Клеточно-опосредованную
цитотоксичность;
3. Антителозависимую клеточную
цитотоксичность.
> Нейтрофильный и
макрофагальный фагоцитоз, при котором
фаголизосома использует для цитотоксического
или бактерицидного эффекта многие из
гуморальных агентов, перечисленных выше,
находящихся в ней в высоких концентрациях
(кислородные и галогеновые радикалы,
гидролазы, дефензины, лактоферрин, азуроцидин).
> Клеточно-опосредованная
цитотоксичность. Кроме внутриклеточного
фагоцитарного механизма вторичной альтерации,
существуют и такие клеточные альтеративные
механизмы, которые не требуют поглощения
клетки-мишени. Они известны под собирательным
названием «клеточно-опосредованная цитотоксичность»
и могут быть условно разделены на антителозависимую
и не антителозависимую разновидность.
Жертвами клеточной цитотоксичности при
воспалении могут быть не только опухолевые
клетки и клетки трансплантатов, но и бактериальные
клетки, клетки, зараженные вирусами и
иными внутриклеточными паразитами, а
также собственные интактные клетки организма
(при аутоиммунном воспалении, например, тироидите Хашимото).
В осуществлении этого механизма
альтерации могут участвовать цитотоксические
Т-лимфоциты (Т-киллеры), нормальные киллеры
(NK-клетки) и лимфоидные К-клетки, а также
макрофаги. При этом, по крайней мере, некоторые
клетки, например, натуральные киллеры,
способны к обоим типам цитотоксичности.
> Антителозависимая
клеточная цитотоксичность осуществляется
профессиональной группой К-клеток. К-клетки
– условное название клеточных элементов
любого происхождения (Т-лимфоцитов, естественных
киллеров, макрофагов и даже эозинофилов),
имеющих Fc-рецептор к иммуноглобулинам
любого класса (чаще к G и Е) и способных
реализовать альтерацию путем антитело
опосредованного прикрепления к клетке-мишени
и фокального цитотоксического удара.
Поверхностный Fc-рецептор клетки распознает
антитело, прикрепленное к клетке-мишени,
и обеспечивает контакт, необходимый для
убийства. Способ убийства зависит от
гистологической принадлежности К-клетки.
При антителозависимой разновидности
клеточной цитотоксичности клетка-мишень
или вирусные антигены на ней опознаются
различными киллерами.
Т-киллеры дают избирательную
альтерацию, так как опознают мишени клеточным
антигенным рецептором в контексте соответствующего
белка главного комплекса гистосовместимости
(ГКГС).
Естественные киллеры (NK-клетки
или нуль-клетки) – это клеточные элементы
с морфологией больших гранулярных лимфоцитов,
которые, однако, лишены как поверхностных
иммуноглобулинов, так и Т-клеточных ангигенных
рецепторов (антигенов СD3).
Способы убийства при цитотоксических
клеточных взаимодействиях варьируют
и считается даже, что один клеточный тип
может использовать несколько механизмов
киллинга.
Наиболее хорошо изучен перфориновый
механизм киллерного эффекта, представленный
в классическом виде при не антителозависимой
цитотоксичности. Гранулы естественных
киллеров и многих Т-киллеров содержат
мономерную форму белка перфорина, который
напоминает по структуре С9-фрагмент
комплемента и его активатор серинэстеразу.
После контакта с клеткой-мишенью альтерации
содержимое гранул освобождается, и перфорин
формирует пороподобные структуры в мембране
мишени. Через образованные поры кальций
проникает в клетку-мишень и запускает
процесс апоптоза. Киллер выживает при
летальном контакте, так как имеет в мембране
антиперфориновый фактор («протектин»),
оказавшийся, по некоторым сведениям,
противовоспалительным медиатором хондроитинсульфатом
А.
Другой предполагаемый механизм
киллинга заключается в инъекции цитотоксической
клеткой содержимого своих лизосом и пероксисом
в клетку-мишень через каналы или цитоплазматические
мостики. Он, возможно, представлен и у
лимфоидных, и у миелоидных агентов вторичной
альтерации. При этом мишень подвергается
атаке практически всех гуморальных агентов
альтерации, вплоть до комплемента, активатор
которого СЗа может выделять
макрофаг.
Наконец, цитотоксические макрофаги,
нуль-клетки и Т-киллеры способны обрабатывать
клетки-мишени лимфотоксином, кахексином
и цитотоксическим НК-фактором, которые
осуществляют отсроченный киллерный эффект
с участием кальция, но без перфорина,
и опосредуют его через рецепторную индукцию
апоптоза. Мощным синергистом этих агентов
является γ-интерферон, действующий как
блокатор нуклеинового синтеза в клетке-мишени.
Существуют и иные способы клеточного
киллинга, не зависящие ни от перфорина,
ни от кальция.
При альтерации повреждаются
не только клетки. Характерная реакция
межклеточного матрикса на повреждение
заключается в дезорганизации основного
вещества соединительной ткани (лизисе
протеогликанов и гиалуроновой кислоты).
Ослабляются цементирующие свойства этих
компонентов, повышается дисперсность
межклеточных коллоидов и их гидрофильность.
Увеличивается проницаемость основного
вещества.
Важным результатом первичной
альтерации является синтез и активация
ряда медиаторов воспаления, в частности,
арахидоновых производных, компонентов
сторожевой полисистемы плазмы крови,
биогенных аминов, а также освобождение
продуктов повреждения и метаболитов,
которые в совокупности ответственны
за сосудистую реакций при воспалении
и начало экссудации. Таким образом, выход
в ткани многочисленных лизосомальных
гидролитических ферментов знаменует
собой наступление вторичной альтерации.
Именно поэтому Фриммер называл лизосомы
стартовыми площадками воспаления. В связи
с дезорганизацией ферментных систем
клетки нарастает (1) метаболический
ацидоз – это сдвиг реакции
среды в очаге воспаления в кислую сторону
со значений рН 7,25 до 5,3 ед. Нарушение окисления
жиров приводит к (2) кетозу, что дополняет
явления метаболического ацидоза. Нарушение
упорядоченного движения ионов через
мембрану приводит к (3) гиперионии. Так, концентрация
калия в очаге воспаления может увеличиваться
в 5-10 раз (гиперкалийиония), что ведет к
(4) гиперосмии
– повышению осмотического давления в
очаге воспаления с 7,6 до 8-11 атмосфер).
Гиперосмия ведет к образованию из крупных
белковых молекул более мелких, которые,
в свою очередь, способствуют удержанию
воды и развитию высокого давления за
счет белка – (5) гиперонкии. Образование
мелких белковых молекул облегчается
наличием ацидоза, или (6) гиперН+ионии.