Применение диуретиков при хронической сердечной недостаточности.

     Ремоделирование  сердца‒это структурно-геометрические изменения левого желудочка, включающие в себя процессы гипертрофии миокарда и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции. Поэтому предотвращение ремоделирования сердца может служить ключом к прерыванию порочного круга, по которому, к сожалению, проходит большинство кардиологических пациентов. Мы не в состоянии предотвратить движения по континууму, но в наших силах замедлить это движение. В этом в настоящее время состоит основная задача врача-кардиолога. Сегодня экспериментальные исследования установили точную череду событий, ведущую к ремоделированию сердца, которое предопределяет прогрессирование хронической сердечной недостаточности. Различные сердечно-сосудистые заболевания активируют ключевые стимулы, которые включают в себя как нейрогормональные системы, гемодинамические факторы (растяжение), так и некоторые другие (прежде всего – ишемию миокарда). В итоге происходит стимуляция внутриклеточных мессенджеров, которыми наиболее часто выступают внутриклеточные ферментные системы (кининазы и фосфатазы). Изменение активности внутриклеточных ферментов запускает транскрипционные факторы, прямо влияющие на промоутеры (гены), а изменяющаяся экспрессия генов активирует процессы ремоделирования сердца. Его характерными чертами является гипертрофия миокарда, потеря миоцитов и усиление интерстициального фиброза. Например, при артериальной гипертензии хроническая нагрузка давлением ведет к утолщению стенок левого желудочка при нормальном размере его полости и сохранной систолической функции. Так формируется диастолическая сердечная недостаточность. Соответствующий тип ремоделирования называется концентрическим. Классическим примером формирования систолической сердечной недостаточности является ремоделирование при дилатационной кардиомиопатии, которое характеризуется формированием более округлой формы сердца, утончением стенок левого желудочка, общим снижением сократительной функции и появлением митральной регургитации. Это‒эксцентрический тип ремоделирования. После инфаркта миокарда острая потеря миокардиальных клеток приводит к аномальным условиям нагрузки не только в тканях, граничащих с зоной инфаркта, но и в отдаленных участках миокардиальной стенки. Это перераспределение нагрузки вызывает дилатацию и изменение формы желудочка, делает его более сферическим и вызывает гипертрофию. Ремоделирование длится несколько месяцев после начального поражения, а конечная форма желудочка отрицательно влияет на насосную функцию сердца. Часто такой тип ремоделирования осложняется дисфункцией митрального клапана и развитием аневризмы, что усугубляет снижение систолической функции сердца. В данном случае также развивается эксцентрический тип ремоделирования. При этом после инфаркта миокарда всегда имеет место увеличение массы миокарда левого желудочка (эксцентрическая гипертрофия). Комплексная характеристика типа и степени ремоделирования, включающая, помимо описанных геометрических изменений (формы полости левого желудочка и соотношения толщины стенок и размера полости), также степень снижения систолической функции и тип нарушения диастолы, позволила объективизировать две последовательные основополагающие ступени в развитии хронической сердечной недостаточности: так называемое адаптивное ремоделирование характерно для хронической сердечной недостаточности II А стадии, дезадаптивное‒для II Б стадии. Критерии выделения данных видов ремоделирования будут рассмотрены в разделе «диагностика».

4. Лечение

     Принципы медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности строятся на основе «медицины доказательств». К применению рекомендованы препараты, эффективность (в том числе и по влиянию на прогноз больных) и безопасность которых доказана в длительных многоцентровых двойных слепых, плацебо–контролируемых исследованиях; то же касается доз и кратности приема лекарственных средств. Лишь при отсутствии подобных данных в расчет принимаются результаты фармакокинетических исследований. Все лекарственные средства для лечения хронической сердечной недостаточности можно разделить на три основные категории соответственно степени доказанности.

 Задержка жидкости  в организме и формирование  отечного синдрома является типичным  и наиболее известным проявлением  хронической сердечной недостаточности. Поэтому дегидратационная терапия  представляет собой одну из  важнейших составляющих успешного  лечения больных хронической  сердечной недостаточностью. Однако  необходимо помнить, что в развитии  отечного синдрома задействованы  сложные нейрогормональные механизмы  и бездумная дегидратация вызывает  лишь побочные эффекты и «рикошетную»  задержку жидкости. То, что характеризуется  как отеки, представляет собой  накопление жидкости во внеклеточном  пространстве. Поэтому для выделения  этой жидкости из организма  необходимо осуществление трех  этапов:

• Избыточная жидкость сначала должна быть переведена из внеклеточного пространства в сосудистое русло. Для осуществления первого этапа используются активные мочегонные средства (диуретики), которые за счет снижения объема циркулирующей крови и гидростатического давления облегчают переход жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло. На этом этапе эффективно также применение гемодинамически активных препаратов (положительные инотропные средства) и особенно‒нейрогормональных модуляторов (иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина). Важным подспорьем на этом этапе является повышение онкотического (введение препаратов плазмы или альбумина) и осмотического давления (применение антагонистов альдостерона, усиливающих ионообмен и уменьшающих выраженность гипонатриемии разведения).
• Необходима доставка этой избыточной жидкости к почкам и обеспечение ее фильтрации. На этом этапе эффективно применение препаратов, усиливающих почечную фильтрацию. При мерцательной аритмии целесообразно использовать невысокие дозы дигоксина. При гипотонии и синусовом ритме используются положительные инотропные средства, из которых выделяется допамин. За счет влияния на допаминергические рецепторы этот препарат увеличивает долю почечного кровотока. При уровне систолического артериального давления выше 100 мм рт. ст. эффективно применение эуфиллина.
• При попадании первичной мочи в почечные канальцы должна быть блокирована реабсорбция, что обеспечит избыточное выведение жидкости из организма. Единственным и незаменимым средством осуществления этого этапа являются диуретики.

     Как это ни странно, но серьезных плацебо–контролируемых исследований по применению диуретиков практически не проводилось (за исключением антагонистов альдостерона), поэтому все положения основываются на мнении экспертов. Формально это должно соответствовать степени доказанности С, однако эксперты Европейского общества кардиологов сделали исключение и, учитывая громадный практический опыт по лечению мочегонными, степень доказанности повышена до А.

     Основные положения дегитратационной терапии, в том числе применения диуретиков, сводятся к следующему:

1. Диуретики (мочегонные средства) применяются для устранения отечного синдрома и улучшения клинической симптоматики у больных хронической сердечной недостаточностью. При правильном применении эти средства позволяют уменьшить число госпитализаций, что соответствует достижению двух из шести основных целей при лечении хронической сердечной недостаточности. Диуретики не замедляют прогрессирования хронической сердечной недостаточности и не улучшают прогноза больных. Их влияние на качество жизни при неправильном назначении (ударные дозы раз в 3–4‒5–7 дней) может быть даже негативным.
2. Лечение мочегонными средствами начинается лишь при наличии клинических признаков застоя (II А стадия, II ФК по классификации ОССН). Впрок мочегонными не лечат, так как они, как сказано выше, не замедляют прогрессирования хронической сердечной недостаточности.
3. Лечение мочегонными начинается с применения слабейшего из эффективных у данного конкретного больного препаратов. Предпочтение следует отдавать тиазидным диуретикам ( гидрохлоротиазид ( Гипотиазид )) и лишь при их недостаточной эффективности переходить к назначению мощных петлевых диуретиков ( фуросемид ( Лазикс, Фуросемид табл. ), буметанид, этакриновая к–та ( Урегит ), торасемид ( Диувер )).
4. Лечение необходимо начинать с малых доз (особенно у больных, не получавших ранее мочегонных препаратов), в последующем подбирая дозу по принципу quantum satis.
5. Диуретики разделяются на группы соответственно локализации действия в нефроне. На проксимальные канальцы действуют слабейшие из мочегонных‒ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид ( Диакарб )). На кортикальную часть восходящего колена петли Генле и начальную часть дистальных канальцев‒тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипотиазид, индапамид (Арифон ретард, Равел СР), хлорталидон ). На все восходящее колено петли Генле‒самые мощные петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид). На дистальные канальцы‒конкурентные ( спиронолактон ( Верошпирон, Верошпилактон )) и неконкурентные ( триамтерен ) антагонисты альдостерона, относящиеся к группе калийсберегающих мочегонных.
6. Основную роль в лечении отечного синдрома у больных хронической сердечной недостаточностью играют тиазидные и петлевые диуретики.
7. Тиазидные диуретики (гипотиазид) нарушают реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте восходящей части петли Генле и в начальной части дистальных канальцев. Повышают диурез и натрий урез на 30–50 %, эффективны при уровне фильтрации до 30–50 мл / мин. Поэтому при почечной недостаточности их применение бесполезно.

1. Гидрохлоротиазид ( Гипотиазид )

     Основной представитель класса тиазидных диуретиков, применяется, как правило, у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью (II ФК) и должен рассматриваться как стартовый препарат для лечения отечного синдрома. Стартовая доза препарата 25 мг, максимальная 100 мг, т. к. при ее превышении диуретический эффект увеличивается минимально, а риск типичных побочных явлений существенно возрастает. Как и у всех активных мочегонных салуретиков, в том числе и петлевых (действие основано на снижении реабсорбции натрия и осмотически связанной жидкости) основными недостатками являются гиперактивация РААС, приводящая к рикошетной задержке жидкости, а также электролитные расстройства (гипокалиемия и гипомагниемия). На третьем месте по значимости идут метаболические нарушения, вызываемые гипотиазидом за счет уменьшения объема циркулирующей крови (повышение уровня глюкозы и холестерина). Поэтому применение и тиазидных и петлевых диуретиков всегда должно сочетаться с блокаторами РААС (иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина, антагонисты альдостерона) и калийсберегающими препаратами (антагонисты альдостерона, реже триамтерен).

Следует помнить, что гидрохлоротиазид при всех своих положительных эффектах‒препарат, требующий аккуратного и правильного применения во избежание серьезных нежелательных явлений.

2. Индапамид СР (Арифон ретард, Равел СР)

     По профилю безопасности существенно превосходит гипотиазид, однако данных по его применению в лечении хронической сердечной недостаточности в настоящее время недостаточно. Еще один представитель этого класса диуретиков‒хлорталидон обычно используется в лечении больных артериальной гипертензией, но, как и индапамид, может быть применен у пациентов с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности при сохранной фильтрационной функции почек. К сожалению, в России не зарегистрирован самый сильный из современных тиазидных диуретиков‒метолазон (дозы от 2,5 до 10 мг), который в США рассматривается как основное дополнение к петлевым диуретикам при рефрактерном отечном синдроме.

Петлевые диуретики (фуросемид ( Лазикс, Фуросемид табл. ), буметанид, этакриновая к–та ( Урегит ), торасемид ( Диувер )

     Самые эффективные мочегонные, блокирующие реабсорбцию натрия на всем протяжении восходящей части петли Генле и сохраняющие активность даже при хронической почечной недостаточности и фильтрации >5 мл/мин. Иными словами, они эффективны даже при явлениях почечной недостаточности. На сегодня именно петлевые диуретики – основа лечения отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности. Безусловным лидером в лечении отечного синдрома на протяжении более 40 лет является фуросемид. Препарат применяется как в виде внутривенных инъекций, особенно при обострениях ХСН, так и в виде таблеток для длительного поддерживающего лечения пацентов со II–IV ФК ХСН. Дозы фуросемида – стартовая обычно 20–40 мг, максимальная до 500–600 мг, хотя имеются сведения об использовании гораздо больших доз (до 1800 мг). Диуретический эффект препарата длится 6–8 часов, поэтому сегодня для лечения наиболее тяжелых пациентов может быть рекомендовано двукратное (а в критических состояниях и трехкратное) в сутки применение фуросемида, как альтернатива увеличению однократной дозы Применение фуросемида чревато теми же побочными реакциями, что и при использовании гипотиазида. Наиболее серьезными можно считать гипокалиемию и гипомагниемию, повышение активности РААС, гипергликемию и увеличение уровня холестерина. Выход из положения‒применение адекватных доз и сочетание с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина), и особенно с антагонистами альдостерона, позволяющими предотвращать электролитные нарушения. Этакриновая кислота по диуретическим свойствам мало отличается от фуросемида. По химической структуре это единственный диуретик, не содержащий в молекуле остатков сульфомоильной кислоты. Поэтому при привыкании и снижении эффективности фуросемида может быть обоснован временный перевод «диуретикзависимых» больных на прием этакриновой кислоты. В поздних стадиях хронической сердечной недостаточности, при рефрактерном отечном синдроме возможно сочетание фуросемида и этакриновой кислоты. Стартовая доза препарата‒25–50 мг/сут, максимальная до 250 мг. Аналогичными с фуросемидом и этакриновой кислотой диуретическими свойствами обладает и буметанид. Стартовая доза 0,5–1,0 мг, максимальная до 10 мг. Следует отметить, что в России буметанид обычно применяется в дозах, не превышающих 2 мг, что в тяжелых случаях, безусловно, мало для достижения оптимального диуреза. Поэтому сложилось мнение, что буметанид слабее фуросемида, хотя это неверно. В 2006 году в России зарегистрирован самый эффективный и безопасный петлевой диуретик торасемид. Стартовая доза препарата 5–10 мг при необходимости может быть увеличена до 100–200 мг в сутки. Торасемид‒это типичный петлевой диуретик, блокирующий реабсорбцию натрия и воды в восходящей части петли Генле. По фармакокинетическим свойствам он превосходит фуросемид. Торасемид имеет лучшую и предсказуемую всасываемость, по сравнению с фуросемидом, причем его биоусвояемость не зависит от приема пищи и почти вдвое выше, чем у фуросемида. При почечной недостаточности период полувыведения торасемида не изменяется (метаболизм в печени = 80%). Но главным положительным отличием торасемида от других петлевых диуретиков являются его дополнительные эффекты, в частности, связанные с одновременной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Применение торасемида позволяет преодолевать основные недостатки активной диуретической терапии. Усиливается не только собственно мочегонное действие, но и блокируются побочные эффекты (электролитные нарушения и активация РААС). Поэтому торасемид обоснованно считается диуретическим препаратом первого выбора в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью по мнению американских экспертов.