Мягкие лекарственные формы

 

 

 
Промышленное производство суппозиториев

 
Методы производства суппозиториев 
Существует несколько методов изготовления суппозиториев, среди них: выкатывание, прессование и выливание расплавленной массы в формы. 
Метод выкатывания часто применяется в аптечной практике. Данный способ трудоемок, малогигиеничен, а полученные суппозитории немного отличаются по внешнему виду. В качестве упаковки для суппозиториев используют вощеные капсулы. 
Метод прессования позволяет производить суппозитории подобно таблеткам в эксцентриковых (кривошипных) таблеточных машинах, используя матрицы и пуансоны соответствующей формы. Производство таких суппозиториев основано на превращении жировых суппозиторных масс в форму порошка, что позволяет ему свободно высыпаться из загрузочной воронки. Для достижения точности дозирования и необходимой сыпучести суппозиторную массу охлаждают в холодильной камере до температуры 3—5 °С, измельчают и просеивают через сито. Для улучшения технологических свойств в массу вводят вспомогательные вещества, такие как разбавители (лактоза, сахароза, аэросил) в количестве до 10—20 % и екользящие вещества (крахмал и аэросил) до 3—5 %. 
Основными частями таблеточной машины являются спрессовывающие поршни-пунсоны и матрица с отверстиями-гнездами. Нижний пуансон (выталкиватель) входит в отверстие матрицы, оставляя определенное пространство, в которое насыпается таблетируемая масса. После этого верхний пуансон опускается и спрессовывает массу. Затем верхний пуансон поднимается, а вслед за ним поднимается и нижний, выталкивая готовый суппозиторий. Прежде таблетируемый материал насыпали в матрицу вручную, причем каждую дозу предварительно взвешивали. Развитие техники позволило усовершенствовать процесс наполнения матрицы и автоматизировать его. Прибавилась третья основная деталь — загрузочная воронка, совершающая чередующееся с верхним пуансоном поступательно-возвратное движение и заполняющая матричное гнездо. Данный тип таблеточных машин с покоящейся матрицей и подвижной загрузочной воронкой по типу механизма, приводящего в движение пуансоны, получил название эксцентриковых, или кривошипных. 
Схема кривошипной таблеточной машины, которая представляет собой однопозиционный пресс с приводом от главного коленчатого вала. Прессование осуществляется при охлаждении пуансона, матрицы и кожуха. 
Преимущества метода прессования заключаются в возможности предотвращения деструкции термолабильных лекарственных веществ, в отсутствии седиментации действующего вещества и предотвращении его несовместимости с расплавленной основой. Метод прессования применяется в производстве суппозиториев с сердечными гликозидами, некоторыми термолабильными гормональными препаратами и биогенными стимуляторами, так как в процессе приготовления обеспечивается высокая точность дозировки и термостабильность лекарственных веществ. 
Выливание расплавленной массы в формы является основным методом промышленного производства суппозиториев. 
Технологическая схема производства суппозиториев включает четыре стадии:

• приготовление суппозиторной основы;

• введение в основу лекарственных веществ;

• формование суппозиториев;

• фасовка и упаковка суппозиториев.

Нужно отметить, что производство суппозиториев обязательно включает подготовительную стадию, на которой осуществляется подготовка реакторов, емкостей, сборников, насосов и другого оборудования путем тщательной обработки их горячим паром, водой с моющими средствами, ополаскивания и сушки. Также производится санитарная обработка помещений и подготовка рабочего персонала.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Производство твердых желатиновых капсул

 
Как уже отмечалось выше, капсулированные лекарственные формы приобретают все большее значение благодаря их явным преимуществам перед другими лекарственными формами. В данном разделе будет рассмотрена технология производства твердых желатиновых капсул, которые наиболее широко используются в современной фармацевтической промышленности, а также оборудование, на котором осуществляется их изготовление. 
Характеристика основных и вспомогательных веществ, входящих в состав твердых желатиновых капсул 
Для получения оболочек капсул применяют пленкообразующие высокомолекулярные вещества, способные образовывать эластичные пленки, характеризующиеся определенной механической прочностью. К таким материалам относятся казеин, зеин, простые и сложные эфиры целлюлозы, жиры и воскоподобные вещества, а также некоторые синтетические полимеры (например, сополимер ме-такриламида и метакриловой кислоты и др.). Однако эти вещества не нашли широкого практического применения для фармацевтических капсул, и поэтому до настоящего времени фармацевтическая промышленность выпускает преимущественно желатиновые капсулы. 
* Одним из наиболее распространенных формообразующих материалов для производства желатиновых капсул является желатин — высокомолекулярное соединение белковой природы. Это продукт частичного гидролиза коллагена, образующего главную часть соединительной ткани позвоночных (костей, хрящей, рогов, копыт, кожи, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней). В основе белковой молекулы желатина лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, большинство из которых незаменимы для организма человека. Основными являются: глицин (до 30 %), пролин, оксипролин, глутаминовая кислота, аргинин и лизин. Коллаген костей и шкур животных подвергают мацерации (размягчению и разрыхлению вследствие длительного воздействия на них жидкости) и очистке кислотами или щелочами, которые расщепляют его гидролитически на практически неразветвленные аминокислотные цепочки различной длины, т.е. желатин. В зависимости от длины цепи желатин имеет молекулярную массу от 40 ООО до 100 ООО,Применяющийся способ разложения определяет природу конечного продукта. Существует два типа желатина: кислотный — желатин А и щелочной — желатин В, которые отличаются между собой по некоторым физико-химическим свойствам. Обычно в производстве фармацевтических капсул используют смеси желатинов А и В, так как это позволяет получать массы для изготовления оболочек капсул с наиболее оптимальными реологическими характеристиками (в частности, по показателям прочности, вязкости, рН, содержанию железа и др.). 
Желатин легко и быстро усваивается организмом человека даже при тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, нетоксичен и не оказывает побочных реакций. 
Характерным свойством желатина (от лат. gelare — застывать) является способность его растворов застудневать при охлаждении, образуя твердый гель. На этом свойстве желатина основано изготовление желатиновых капсул. Для получения стабильной капсульной оболочки в состав желатиновой основы могут входить различные вспомогательные вещества, разрешенные к применению: пластификаторы, пленкообразователи, стабилизаторы, консерванты, корригирующие вещества, красители и пигменты. 
С целью улучшения структурно-механических свойств и обеспечения соответствующей эластичности, увеличения прочности и уменьшения хрупкости оболочек в состав желатиновой массы вводят пластификаторы. Наиболее популярными пластификаторами являются глицерин, сорбит, ПЭО-400, полиэтиленгликоль, полипропилен, полиэтилен сорбит (3—15%) с оксиэтиленом (4—40 %), гексантропол и др. Для изготовления твердых капсул желатиновая масса должна содержать небольшое количество пластификаторов (0,3—1,0 %), для мягких — их количество увеличивается до 20—45 %. В ряде случаев желатиновые капсулы становятся более устойчивыми при частичной или полной замене в составе оболочки глицерина сорбитом, ПЭО-400 или другими пластификаторами. 
Среди недостатков желатиновых капсул можно отметить их высокую чувствительность к влаге, что требует соблюдения определенных условий хранения капсул. Поэтому иногда на желатиновые капсулы наносят специальные покрытия — пленкообразователи, которые надежно защищают оболочки от действия влаги, в то же время не препятствуя быстрому разрушению их в желудке. К таким пленкообразователям относятся парааминобензоаты Сахаров и аминопроизводные целлюлозы, улучшающие устойчивость желатиновых капсул к воздействию влаги. Другим способом преодоления влагочувствительности желатиновых капсул является использование зеина или других устойчивых к воздействию влаги пленкообразующих веществ вместо желатина. Для капсулирования сложных составов витаминов японскими исследователями предложен метод получения «двойных» капсул: водорастворимые витамины покрывают пленкой из воскоподобных веществ, а затем гидрофильной пленкой из желатина. 
Желатиновая масса является благоприятной средой для размножения микроорганизмов. Для обеспечения антимикробной устойчивости оболочек в состав массы вводят консерванты: смесь салициловой кислоты (до 0,12 %) с калия (натрия) метабисульфитом (до 0,2 %), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05-0,1 %), нипагин (0,1-0,5 %)» 
Чтобы придать капсулам привлекательный товарный вид или предохранить активные вещества от фотохимических реакций, в состав желатиновой массы вводят корригирующие вспомогательные вещества. Иногда в желатиновую основу добавляют ароматизирующие вещества (эфирные масла, эссенции, этил-ванилин 0,1 %), придающие капсулам приятный запах. Добавление сладких веществ (сахарный сироп, сахароза, глюкоза и др.) улучшает вкус капсул и уменьшает неприятное ощущение при проглатывании. 
В настоящее время все капсулы (за редким исключением) окрашиваются для придания им более эстетичного вида. С этой целью в состав желатиновой массы вводят красители. Разные окрашивания удобны и при выпуске различных наименований препаратов в форме капсул, так как позволяют различать продукцию по цвету. В качестве красителей могут использоваться вещества природного происхождения (карминовая кислота, хлорофилл, бета-каротин и др.), малая токсичность которых позволяет использовать их без ограничений в большинстве стран мира, неорганические пигменты (желтая, красная и черная окись железа, двуокись титана), а также органические красители, разрешенные к медицинскому применению. Количество красителей в одной капсуле, как правило, не превышает 50 мкг. 
Капсулы, предназначенные для заполнения светочувствительными веществами, должны быть непрозрачными. С этой целью используют замутнители — вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию. Чаще всего в качестве замутнителя используют двуокись титана, реже — гидроксид алюминия или карбонат кальция. 
Кроме того, в состав оболочек желатиновых капсул могут входить:

• водопоглощающие агенты — вещества» позволяющие предотвратить оттягивание влаги из оболочки капсулы гигроскопичными веществами, которые могут использоваться при наполнении капсул. Для этой цели рекомендуется использовать полипептиды, олигосахариды, крахмал и его производные, а также некоторые другие вещества;

• дезинтегранты — вещества, способствующие поддержанию на постоянном уровне показателя распадаемости капсул при длительном хранении (так как желатин, являясь продуктом переработки коллагена, обладает свойством «старения»), а также достижению быстрого высвобождения содержимого из лекарственной формы. В этом качестве могут использоваться аминокислоты, протеины, казеин, кроскармеллоза, твины, гидрокарбонат натрия. Для достижения быстрой распадаемости оболочек капсул может быть также применена технология диспергирования некоторых газов (кислорода, азота, окиси углерода, аргона и др.) в желатиновую массу, что, кроме всего прочего, позволяет экономить материал оболочки. Заслуживает также внимания предложенный японскими учеными оригинальный способ обработки самого желатина янтарным ангидридом;

• скользящие агенты — вещества, предотвращающие возможное слипание капсул. Обычно используют Д-маннит, Д-сорбит, ксилит (актуальны прежде всего для мягких капсул, реализуемых в странах с жарким климатом, и при невозможности соблюдения правил хранения этой лекарственной формы).

В состав оболочек желатиновых капсул могут вводиться и другие добавки. 
Как уже отмечалось, твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных, гранулированных и микрогранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса (тела) и крышечки; которые должны свободно входить одна в другую. Общие сведения о капсулах были даны в разделе 3.4. В этом разделе будет рассмотрена технология производства твердых желатиновых капсул и оборудование, на котором осуществляется их изготовление. 
Этапы производства твердых желатиновых капсул следующие:

• приготовление желатиновой массы;

• изготовление оболочек твердых желатиновых капсул;

• наполнение твердых желатиновых капсул.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Прямое прессование

 
Прямое прессование — это процесс прессования негранулированных порошков. Из технологической схемы получения таблеток, видно, что прямое прессование позволяет исключить 3—4 технологические операции из производственного процесса. 
Способ прямого прессования обладает рядом преимуществ, к ним относятся:

• сокращение времени производственного цикла за счет упразднения ряда операций и стадий;

• использование меньшего количества оборудования;

• уменьшение производственных площадей;

• снижение энерго- и трудозатрат;

• получение таблеток из влаго-, термолабильных материалов и несовместимых веществ.

К недостаткам способа прямого прессования относятся:

• возможность расслаивания таблеточной массы;

• изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ;

• необходимость использования высокого давления.

Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. 
Однако, несмотря на целый ряд преимуществ, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками, а именно: изодиаметрической формой кристаллов, хорошей сыпучестью (не менее 5—6 г/с), высокой прессуемостью (не менее 0,4—0,5 г/мл) и низкой адгезионной способностью к пресс-инструменту таблеточной машины. 
Такими характеристиками обладает небольшое количество неграйулированных порошков: бромиды, натрия хлорид, калия йодид, ацетилсалициловая кислота и некоторые другие препараты, имеющие изодиаметрическую (равноосную) форму частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава и, как правило, не содержащие большое количество мелких фракций. Наилучшим образом поддаются прямому прессованию порошки с размером частиц 0,5—1 мм и пористостью 37 %. 
Например, для получения таблеток натрия хлорида приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью — таких как лактоза, фенилсалицитат и другие подобные препараты. Такие препараты могут быть спрессованы без предварительного гранулирования. Их объединяет способность равномерно высыпаться из воронки под действием собственной массы, т.е. способность самопроизвольного дозирования, а также достаточно хорошая прессуемость. 
Однако подавляющее большинство ЛВ не способно самопроизвольно заполнять матрицу таблеточной машины вследствие значительного (более 70%) содержания мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих. Таким способом получают таблетки витаминов, алкалоидов, ацелтилсалицило-вой кислоты, фенобарбитала, аскорбиновой кислоты, натрия гидрокарбоната, стрептоцида, фенацетина. 
Указанные характеристики очень важны для контроля субстанций, используемых в технологии прямого прессования, особенно g большом количестве, так как качество таблеток в данном случае будет непосредственно зависеть от технологических параметров таблеточной массы, ее сыпучести, прессуемости и уплотняемое. Экспериментально установлено, что чем меньше концентрация в таблеточной массе компонента, тем мельче должны быть его частицы. Нельзя получить однородную таблеточную массу, состоящую из компонентов с резко отличающимися размерами частиц. Известно, что система, состоящая из двух мелких порошков, образует более однородные и устойчивые смеси, чем система, в которой частицы одного компонента крупнее другого. Для получения оптимального состава смеси многокомпонентных препаратов желательно соблюдать следующие условия:

• размеры частиц отдельных компонентов должны соответствовать их концентрации;

• плотности веществ отдельных компонентов желательно подбирать близкими между собой;

• форма частиц должна приближаться к шарообразной.

Если лекарственное вещество пригодно для проведения процесса прямого прессования, то оно таблетируется с использованием обычных вспомогательных веществ. Если лекарственное вещество при использовании обычных вспомогательных веществ не пригодно для прямого прессования, то используют вспомогательные вещества, оказывающие на частицы достаточное связывающее действие, или используют гранулы лекарственного вещества со связующим, пригодные для прямого прессования. 
В настоящее время таблетирование без грануляции (прямое прессование) осуществляется следующими способами:

• с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства материала;

• путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;

• предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.

Предварительная направленная кристаллизация — один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для прессования, который заключается в том, что добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации. В результате получают кристаллическое лекарственное вещество с кристаллами изодиаметрической формы, свободно высыпающееся из воронки и вследствие этого легко подвергающееся объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования. Этот способ используют для получения таблеток ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот. 
Для повышения прессуемости ЛВ при прямом прессовании в состав порошковой смеси добаляют сухие связующие вещества — чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения ЛВ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток вместе с МКЦ рекомендуют добавлять улыпраамилопектин.