Контрольная работа по «Фармакологии»

3)  секрецию альдостерона клетками  коры надпочечников.

  Все это способствует повышению артериального давления.    Система ренин—ангиотензин активируется также при сердечной недостаточности, что создает дополнительную нагрузку на сердце. В медицинской практике используют в основном 3 возможности снижения активности системы ренин—ангиотензин:

1)  уменьшение секреции ренина  — β-адреноблокаторы;

2)  нарушение образования ангиотензина II — ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз;

3)  нарушение действия ангиотензина II - блокаторы АТ1-рецепторов.

 

     Средства, уменьшающие секрецию ренина

     Секрецию ренина снижают вещества, которые уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации на юкстагломерулярные клетки, продуцирующие ренин. Эти клетки содержат β1- адрено-рецепторы, поэтому одним из компонентов механизма гипотензивного действия β-адреноблокаторов является уменьшение секреции ренина.

 

      Ингибиторы АПФ

      Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также инактивирует брадикинин, который расширяет кровеносные сосуды и раздражает чувствительные рецепторы.

       Ингибиторы АПФ препятствуют образованию ангиотензина II. В связи с этим:

1)  уменьшается сосудосуживающее  действие ангиотензина II;

2) уменьшается стимулирующее влияние  ангиотензина II на симпатическую нервную систему;

3)  уменьшается стимулирующее  влияние ангиотензина II на синтез и секрецию альдостерона (при снижении секреции альдостерона увеличивается выведение из организма Na+ и задерживается выведение К+).

Кроме того, при ингибировании АПФ устраняется инактивирующее влияние АПФ на брадикинин — уровень брадикинина повышается. Брадикинин оказывает сосудорасширяющее действие, повышает проницаемость сосудов, стимулирует чувствительные нервные окончания.

Снижение уровня ангиотензина II, выведение Na+ и повышение уровня брадикинина ведут к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Частота сокращений сердца при этом мало меняется.

     По сравнению с другими антигипертензивными средствами ингибиторы АПФ имеют ряд преимуществ:

1) оказывают стойкий гипотензивный эффект;                   

2)  не вызывают задержки натрия  и воды;                     

3)  не вызывают ортостатической  гипотензии и рефлекторной тахикардии;

4)  для этих препаратов не  характерно развитие толерантности  при повторном применении;

5)  не выражен синдром отмены.

Ингибиторы АПФ каптоприл, лизиноприл, эналаприл, перин-доприл и др. применяют:

1)  при артериальной гипертензии,

2)  при хронической застойной  сердечной недостаточности.

      При артериальной гипертензии ингибиторы АПФ особенно эффективны, если повышение артериального давления связано с активацией системы ренин-ангиотензин (почечная гипертензия, поздние стадии гипертонической болезни). Ингибиторы АПФ можно применять при артериальной гипертензии, связанной со стенозом артерии одной из почек, но они противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий (уменьшают клубочковую фильтрацию в связи с уменьшением сосудосуживающего действия ангиотензина II на эфферентные артериолы почечных клубочков).

      При хронической застойной сердечной недостаточности ингибиторы АПФ, расширяя артериальные и венозные сосуды, снижают соответственно постнагрузку и преднагрузку на сердце. При этом недостаточное сердце начинает сокращаться более продуктивно — сердечный выброс увеличивается.

      Ингибиторы АПФ оказываются полезными в постинфарктном периоде: улучшают сократительную функцию сердца, снижают смертность.

     Каптоприл (капотен, тензиомин) назначают внутрь. Длительность действия 6—8 ч. Для более быстрого снижения артериального давления (при нетяжелом гипертензивном кризе) препарат применяют сублингвально. Помимо артериальной гипертензии, каптоприл применяют при хронической сердечной недостаточности.

Побочные эффекты каптоприла:

•  артериальная гипотензия при первом применении, особенно на фоне дегидратации (действие диуретиков, чрезмерное потоотделение);

•  сухой кашель;                                  I      

• крапивница, кожный зуд;                   I     действие брадикинина                                                

• ангионевротический отек;                  I

• головная боль, головокружение;

•  нарушения вкуса, тошнота, рвота, диарея или констатация;

•  гиперкалиемия (уменьшение продукции альдостерона);

• протеинурия (особенно у больных с нарушениями функции почек);

•  парестезии;

•  нейтропения;

•  снижение либидо.

Лизиноприл действует 24 ч; назначается 1 раз в сутки.

Эналаприл (ренитек) — пролекарство; хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; превращается в активныйэналаприлат. Длительность действия 24 ч

Эналаприлат при артериальной гипертензии вводят внутривенно капельно.

Сходными с эналаприлом свойствами обладают периндоприл (престариум), рамиприл, трандолаприл (гоптен), фозиноприл. моэксиприл.

Побочные эффекты указанных ингибиторов АПФ сходны с побочными эффектами каптоприла.

 

     Ингибиторы вазопептидаз

     К вазопептидазам относят АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует атриальный натрийуретический пептид. Так как с недостаточностью атриального натрийуретического пептида связаны задержка натрия в организме и повышение артериального давления, для снижения артериального давления были предложены ингибиторы нейтральной эндопептидазы.

     Особый интерес представляет омапатрилат, который ингибирует и нейтральную эндопептидазу, и АПФ. Блокада вазопептидазы препятствует протеолизу натрийуретических пептидов, брадикинина и адреномедуллина. Это обеспечивает выраженный гипотензивный эффект, улучшение почечного кровотока, рост экскреции ионов натрия и воды, а также тормозит продукцию коллагена фибробластами сердца и сосудов. При мягкой и умеренной артериальной гипертензии омапатрилат снижаетсистолическое и диастолическое АД, не изменяет частоту сердечных сокращений. Выявлена также клиническая эффективность омапатрилата при стенокардии и хронической сердечной недостаточности (снижение летальност и, рост толерантности к физической нагрузке, улучшение функционального класса).

Омапатрилат принимают внутрь. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 0,5 — 2 ч, период полуэлиминации составляет 14 — 19 ч. Активность АПФ сохраняется сниженной на 80% в течение 24 ч. При почечной недостаточности элиминация омапатрилата не нарушается. У 7,3% больных омапатрилат вызывает головную боль, что сопоставимо с эффектом плацебо, у 2,2% возникает опасность ангионевротического отека.

   

      Блокаторы АТ1-рецепторов

      Действие ангиотензина II связано с его влиянием на ангиотензиновые рецепторы, которые обозначают как АТ1-рецепторы и АТ2-рецепторы.

Лозартан (козаар), валсартан препятствуют действию ангиотензина II на AT1-рецепторы сосудов, симпатической иннервации и коры надпочечников. При этом увеличивается действие ангиотензина II на АТ2-рецепторы; с этим связывают способность препаратов уменьшать гипертрофию миокарда и пролиферацию гладких мышц сосудов.

     Применяют лозартан и валсартан для систематического лечения артериальной гипертензии, особенно при непереносимости ингибиторов АПФ. Препараты назначают внутрь 1 раз в день.

     Другие препараты этой группы — кандесартан, ирбесартан (Апровель), тел-мисартан обладают сходными с лозартаном свойствами.

В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-рецепторов не влияют на уровень брадикинина и вызывают меньше побочных эффектов. В частности, эти препараты не вызывают сухой кашель, при их применении ангионевротический отек бывает редко. Так же, как и ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов могут вызывать гиперкалиемию. Возможны нарушения функции печени.

 

12. Блокаторы кальциевых каналов (классификация, особенности действия и применения).

     Вещества этой группы блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа, которые имеют наибольшее функциональное значение для сердца и артериальных сосудов. В связи с этим блокаторы кальциевых каналов действуют в основном на сердце и артериальные сосуды (действие на венозные сосуды незначительно, поэтому блокаторы кальциевых каналов практически не вызывают ортостатической гипотензии). Кроме того, эти препараты оказывают слабое бронхолитическое, токолитическое, антиагрегантное и противоатеросклеротическое действие.

     Согласно классификации, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), БКК делят на три поколения:

     Первое поколение:

а) верапамил (Изоптин, Финоптин) — производные фенилалкиламина;

б) нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) — производные дигидропиридина;

в) дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) — производные бензотиазепина.

     Второе поколение:

a) группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил;

б) группа нифедипина: исрадипин (Ломир), амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), нитрендипин (Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон);

в) группа дилтиазема: клентиазем.

      По сравнению с БКК первого поколения, БКК второго поколения имеют бóльшую продолжительность действия, более высокую тканевую специфичность и меньше побочных эффектов.

     У представителей БКК третьего поколения, которые в России не зарегистрированы (нафтопидил, эмопамил, лерканидипин), имеется ряд дополнительных свойств, например альфа-адренолитическая и симпатолитическая активность.

     Фармакокинетика. БКК вводят парентерально, принимают перорально и сублингвально. Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Формы для парентерального введения существуют у верапамила, дилтиазема, нифедипина, нимодипина. Сублингвально применяют нифедипин (например при гипертоническом кризе; таблетку рекомендуют разжевать).

    Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство БКК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность очень вариабельна. Исключение составляют амлодипин, исрадипин и фелодипин, которые медленно всасываются. Длительность действия БКК I поколения — 4–6 ч, II поколения — в среднем 12 ч.

     Основной механизм действия антагонистов кальция заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие.

     Спектр фармакологической активности антагонистов кальция включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний.

     Ряд особенностей фармакологического действия БКК дает им ряд преимуществ в сравнении с другими сердечно-сосудистыми средствами. Так, антагонисты кальция метаболически нейтральны — для них характерно отсутствие неблагоприятного влияния на обмен липидов, углеводов; они не повышают тонус бронхов (в отличие от бета-адреноблокаторов); не снижают физическую и умственную активность, не вызывают импотенции (как бета-адреноблокаторы и диуретики), не вызывают депрессию (как, например, препараты резерпина, клонидин). БКК не влияют на электролитный баланс, в т.ч. на уровень калия в крови (как диуретики и ингибиторы АПФ).

     Противопоказаниями к назначению антагонистов кальция являются выраженная артериальная гипотензия (с АД ниже 90 мм рт. ст.), синдром слабости синусного узла, острый период инфаркта миокарда, кардиогенный шок; для группы верапамила и дилтиазема — AV блокада различной степени, выраженная брадикардия, WPW-синдром; для группы нифедипина — выраженная тахикардия, аортальный и субаортальный стеноз.

      При сердечной недостаточности следует избегать применения БКК. С осторожностью назначают БКК больным с выраженным стенозом митрального клапана, тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения, непроходимостью ЖКТ.

 

13. Противоаритмические средства, применяемые для купирования и лечения желудочковых экстрасистолий гликозидного происхождения (препараты, особенности действия).