Препарат хорошо
всасывается при приеме внутрь. Метаболизируется
в печени. В значительной степени (более
чем на 90%) связывается с белками плазмы
крови и тканей. Метаболизируется в печени,
выводится главным образом почками в виде
метаболитов (t составляет 10—26 ч).
Побочные эффекты
амитриптилина и противопоказания к его
применению в ряде случаев обусловлены
блокадой периферических М-холинорецепторов:
сухость во рту, расширение зрачков, нарушение
аккомодации, задержка мочеиспускания;
нарушение сердечного ритма. Вследствие
блокады а-адренорецепторов возможна
ортостатическая гипотензия. Кроме того,
препарат иногда вызывает сонливость,
головокружение, аллергические реакции.
Имипрамин
также относится к группе трициклических
антидепрессантов 1-го поколения. В отличие
от амитриптилина он обладает в спектре
фармакологической активности еще и стимулирующими
свойствами. Седативный компонент, а также
холиноблокирующее действие выражены
у имипрамина в меньшей степени, чем у
амитриптилина.
Пипофезин
является отечественным препаратом трициклических
антидепрессантов. Он выгодно отличается
от предыдущих препаратов отсутствием
М-холиноблокирующей активности. Оказывает
умеренное антидепрессивное действие
и применяется при депрессиях легкой и
средней тяжести.
Трициклические
антидепрессанты нельзя назначать вместе
с неизбирательными ингибиторами МАО.
Интервал между приемом этих препаратов
должен составлять не менее 2 недель.
2. Средства избирательного
действия
а) Избирательные
ингибиторы нейронального захвата серотонина.
Механизм антидепрессивного
действия препаратов этой группы преимущественно
связан с усилением серотонинергической
активности в ЦНС, в результате ингибирования
обратного захвата серотонина нейронами
мозга.
Препараты
этой группы отличаются от неизбирательных
ингибиторов обратного захвата моноаминов
прежде всего меньшим (вплоть до полного
отсутствия) холиноблокирующим действием,
а также незначительным влиянием на а-адрено-
и гистаминовые рецепторы, что выгодно
отличает их от препаратов неизбирательного
действия, меньшим количеством побочных
эффектов, связанных с блокадой этих рецепторов.
К этой группе препаратов относятся пароксетин,
флуоксетин.
Пароксетин
преимущественно блокирует обратный нейрональный
захват серотонина, что приводит к усилению
серотонинергических влияний в ЦНС. Считается,
что он наиболее сильный ингибитор обратного
захвата серотонина из всех известных
препаратов с подобным механизмом действия.
Антидепрессивное
действие препарата при его регулярном
приеме проявляется в среднем через 10—14
дней. В сравнении с трициклическими антидепрессантами
оказывает менее выраженное М-холиноблокирующее
действие и незначительный антигистаминный
эффект. На фоне лечения пароксетином
наблюдается уменьшение состояния тревоги,
депрессии и расстройства сна. Показаниями
для применения пароксетина являются
тяжелые депрессивные расстройства. Препарат
назначают 1 раз в сутки.
Побочные эффекты
при приеме препарата: тошнота, головная
боль, кожный зуд, крайне редко — нарушение
аккомодации, расширение зрачка; тахикардия;
нарушение сердечного ритма, ортостатическая
гипотензия.
Флуоксетин
по механизму действия близок к пароксетину:
блокирует обратный нейрональный захват
серотонина, мало влияет на нейрональный
захват норадреналина (избирательность
действия по отношению к нейрональному
захвату серотонина ниже, чем у пароксетина).
Антидепрессивный эффект при постоянном
приеме препарата развивается через 1—3
нед. В отличие от трициклических антидепрессантов
у флуоксетина практически отсутствует
седативный эффект (напротив, он оказывает
некоторое психостимулирующее действие).
Флуоксетин обладает незначительной М-холиноблокирующей
активностью (меньшей, чем у пароксетина),
практически не обладает а-адреноблокирующими
и антигистаминными свойствами. В отличие
от трициклических антидепрессантов характеризуется
низкой токсичностью. Из побочных эффектов
отмечаются нарушение аппетита (оказывает
анорексигенное действие), тошнота, акатизия
(неусидчивость, беспокойство), нервозность,
бессонница, головные боли, кожные высыпания.
Препараты этой
группы нельзя применять вместе с неизбирательными
ингибиторами МАО, так как это может привести
к избыточному повышению концентрации
серотонина («серотониновый синдром»),
что проявляется спутанностью сознания,
психомоторным возбуждением, мышечной
ригидностью, гипертермией, сердечно-сосудистым
коллапсом. В связи с опасностью таких
серьезных осложнений интервал между
приемом препаратов этой группы и приемом
неизбирательных ингибиторов МАО должен
составлять не менее 2 нед.
б) Избирательные
ингибиторы обратного нейронального захвата
норадреналина
Мапротилин
по своим фармакологическим свойствам
близок к трициклическим антидепрессантам.
Препарат блокирует обратный захват моноаминов,
но в отличие от других антидепрессантов
этой группы он значительно более сильно
тормозит обратный захват норадреналина
пресинаптическими нервными окончаниями
по сравнению с обратным захватом серотонина.
Это позволяет
говорить об избирательном ингибировании
мапротилином обратного нейронального
захвата норадреналина. Холиноблокирующая
и а-адреноблокирующая активность у мапротилина
выражены умеренно.
Антидепрессивное
действие мапротилина сопровождается
анксиолитическим и умеренным седативным
эффектом.
Показаниями к
применению препарата являются различные
формы депрессий, в том числе сопровождающиеся
страхом, раздражительностью.
Побочные эффекты
обусловлены как периферическими эффектами
препарата, в том числе связанными с М-холиноблокирующим
действием (сухость во рту, запор, задержка
мочеиспускания), так и центральными (головная
боль, головокружение, парестезии, общая
слабость, вялость, сонливость). Наиболее
часто могут появляться кожная сыпь, зуд,
крапивница.
- Ингибиторы моноаминоксидазы
(МАО)
При участии
этого фермента происходит окислительное
дезаминирование моноаминов: норадреналина,
серотонина, дофамина, что приводит к их
инактивации. Известны две разновидности
моноаминоксидазы: МАО-А и МАО-В, значение
ингибирования которых неоднозначно для
лечения депрессий. МАО-А преимущественно
инактивирует норадреналин и серотонин,
а МАО-В — дофамин. Селективные ингибиторы
МАО-В (селегилин) не влияют на течение
депрессии и используются для лечения
паркинсонизма. Антидепрессивное действие
ингибиторов МАО зависит от ингибирования
МАО-А, в результате чего в тканях мозга
повышается содержание норадреналина
и серотонина. Антидепрессанты из группы
ингибиторов МАО подразделяются на препараты
неизбирательного (ингибируют МАО-А и
МАО-В) и избирательного (в основном ингибируют
МАО-А) действия.
1. Ингибиторы МАО
неизбирательного действия
Представителем
препаратов этой группы является Ниаламид.
Ниаламид необратимо
и неизбирательно блокирует как МАО-А,
так и МАО-В. Препарат оказывает антидепрессивное
и психостимулирующее действие (вызывает
возбуждение, бессонницу). Антидепрессивное
действие препарата развивается не сразу,
а через 7—14 дней при его систематическом
приеме. Вследствие необратимого ингибирования
МАО активность этого фермента восстанавливается
только через 2 нед. (время, необходимое
для синтеза новых молекул фермента).
Показаниями
к применению ниаламида являются депрессивные
состояния, сочетающиеся с вялостью, заторможенностью.
Ниаламид уменьшает ощущение боли при
стенокардии. Препарат применяется редко
из-за большого количества серьезных побочных
эффектов, связанных с неселективным ингибированием
МАО во всем организме (в ЦНС и в периферических
тканях). Вследствие возбуждающего действия
на ЦНС возникают беспокойство, бессонница,
возможны тремор, судороги. Препарат понижает
артериальное давление, возможна ортостатическая
гипотензия. Ниаламид может оказывать
гепатотоксическое действие.
Препарат нельзя
назначать вместе с трициклическими антидепрессантами
(между приемом препаратов должен быть
перерыв в 2—3 нед). Кроме того, ниаламид
усиливает прессорный эффект симпатомиметиков
(эфедрина, амфетамина, тирамина), так как
при ингибировании МАО в окончаниях симпатических
нервов накапливается норадреналин, который
высвобождается из них под действием вышеназванных
веществ. Тирамин в большом количестве
содержится в сыре и некоторых других
пищевых продуктах (бананы, бобы сои, пиво,
дрожжевые экстракты и др.). Употребление
этих продуктов при приеме ниаламида приводит
к гипертензивному кризу (такое взаимодействие
получило название «сырный эффект»).
2. Ингибиторы МАО
избирательного действия.
Препаратом
избирательного действия в отношении
ингибирования МАО-А является Моклобемид
(Аурорикс), который обратимо ингибирует
этот фермент. В результате временно ингибируется
метаболизм биогенных аминов, преимущественно
серотонина и норадреналина. Препарат
действует более кратковременно, чем ниаламид.
При сохранении
достаточной активности оказывает менее
выраженные побочные эффекты, характерные
для ингибиторов МАО неизбирательного
и необратимого действия, не обладает
ярко выраженными токсическими свойствами,
в частности, гепатотоксичностью, в сочетании
с симпатомиметиками (в том числе при употреблении
продуктов, содержащих тирамин) не повышает
артериальное давление.
В последние
годы появились эффективные антидепрессанты
с другими механизмами действия.
3. Средства, повышающие
обратный нейрональный захват серотонина
Тианептин (Коаксил)
— антидепрессант с анксиолитическими
свойствами, повышает обратный нейрональный
захват серотонина нейронами коры головного
мозга и гиппокампа. На обмен дофамина
и норадреналина в ЦНС влияет относительно
слабо.
Тианептин
нормализует поведение, улучшает сниженное
настроение и уменьшает соматические
симптомы, способствует восстановлению
нормального физиологического сна, улучшает
концентрацию внимания, не оказывает отрицательного
влияния на память, не подавляет либидо.
К препарату не развивается привыкания.
Показаниями
к применению препарата являются депрессивные
состояния невротического и реактивного
происхождения; тревожно-депрессивные
состояния с соматическими жалобами; тревожно-депрессивные
состояния у больных хроническим алкоголизмом.
Побочные
эффекты возникают сравнительно редко
и не носят угрожающего жизни характера.
Обычно это боли в эпигастрии и в животе,
сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота,
запоры, метеоризм; нарушения сна, сонливость,
астения, головокружение, головная боль,
тремор; тахикардия, экстрасистолия, загрудинные
боли; затруднение дыхания; мышечные боли,
боли в пояснице.
4. Норадренергические
и специфические серотонинергические
антидепрессанты
Миртазапин
(Ремерон) блокирует пресинаптические
а2-адренорецепторы в адренергических
и серотонинергических синапсах, в результате
чего увеличивается высвобождение норадреналина
и серотонина из окончаний нервных волокон.
Специфической особенностью миртазапина
является то, что выделившийся в результате
стимуляции а2-адренорецепторов серотонин
стимулирует лишь серотониновые 5-НТ-рецепторы,
благодаря чему развивается антидепрессивный
эффект, в то время как 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторы
препарат блокирует и таким образом препятствует
действию на них серотонина. Данный механизм
действия миртазапина на обе нейромедиаторные
системы в ЦНС обеспечивает антидепрессивный
эффект. Препарат оказывает седативное
действие, что связывают с блокадой гистаминовых
H1-рецепторов, слабо блокирует холинорецепторы
и периферические а1-адренорецепторы.
Препарат
применяется при эндогенных депрессиях,
психомоторной заторможенности. Антидепрессивный
эффект развивается через 1—2 нед. По эффективности
он превосходит трициклические антидепрессанты.
Из побочных
эффектов отмечают повышение аппетита
и прибавку массы тела, чрезмерный седативный
эффект, апатию, подергивание мышц, редко
возникает ортостатическая гипотензия
(вследствие блокады а2-адренорецепторов),
агранулоцитоз, лейкопения, возможен синдром
отмены.
- Нейролептики, механизм
действия, возможность их применения для
купирования тошноты и рвоты, показания
для назначения, их недостатки.
Антипсихотические средства
(нейролептики) — лекарственные средства,
обладающие антипсихотическими свойствами,
т.е. способностью устранять продуктивную
симптоматику психозов.
Антипсихотический
эффект проявляется в устранении продуктивной
симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций)
и задержке дальнейшего развития заболевания.
Психоседативное действие характеризуется
общим успокоением, сопровождающимся
устранением аффективной напряженности,
снижением беспокойства, тревоги, понижением
двигательной активности.
Основное действие
всех известных сегодня нейролептиков
(как полагают, так как точно в психиатрии
ничего не изучено) - снижение передачи
нервных импульсов в тех системах мозга,
где передатчиком нервных импульсов является
дофамин - блокада дофаминовых D2 нейронов.
При этом снижение передачи нервных импульсов
в дофаминовых системах мезолимбической
области мозга является необходимым условием
антипсихотического действия, под которым
подразумевается снятие позитивной симптоматики
(бреда, галлюцинаций). А вот снижение передачи
нервных импульсов в экстрапирамидной
и в тубероинфундибулярной системе гипоталамус
— гипофиз является вредным и нежелательным
эффектом, ответственным за экстрапирамидные
побочные явления, наблюдаемые у 50—60%
больных, и повышение уровня пролактина
в крови, с которым связан ряд других побочных
эффектов. Снижение передачи импульсов
в дофаминовых нейронах триггерной зоны
и рвотного центра обеспечивает противорвотное
действие, свойственное многим антипсихотикам.
Блокада дофаминовых
рецепторов в мезокортикальном пути антипсихотиками
обуславливает развитие негативной симптоматики
(к которой различные авторы относят либо
притупленный аффект, эмоциональный аутизм,
социальную отгороженность, либо апатию,
ангедонию и т. п.) и нейрокогнитивного
дефицита — нарушения мышления, внимания,
оперативной памяти, снижения коммуникативных
способностей.
Для всех современных
антипсихотиков существует так называемый
«антипсихотический порог», ниже которого
антипсихотическое действие не реализуется
и проявляются лишь неспецифические эффекты
— снотворный, седативный и противотревожный,
или, напротив, активирующий и растормаживающий,
а также противорвотный. Для антипсихотического
действия необходима не менее чем 60—65%
блокада передачи нервных импульсов в
дофаминовых системах мезолимбики и мезокортики
(в первую очередь рецепторов D2-типа).