Клінічні дослідження лікарських засобів

Ефекти  лактулози у здорових добровольців

Дослідження, проведене на 42 здорових добровольцях, було подвійним  сліпим із перехресним дизайном (застосовували  дві дози лактулози – 30 та 60 мл на добу). Паралельно проходило подвійне сліпе дослідження з участю 24 пацієнтів із хронічними закрепами (приймали лактулозу в дозі 60 мл на добу). Застосування лактулози як у здорових добровольців, так і пацієнтів із хронічними закрепами приводило до статистично значущих змін показників: збільшення частоти дефекацій, збільшення об’єму фекалій та вмісту в них води порівняно з вихідними даними й показниками в групі плацебо.

Інше дослідження, проведене  з участю 3 здорових чоловіків-добровольців, які отримували лактулозу протягом 2 тижнів у дозі 30-50 г на день, продемонструвало, що застосування лактулози сприяє значному збільшенню об’єму та маси випорожнень і значно знижує значення рН фекалій відносно вихідних даних. Також встановлено зниження концентрації амонію у фекальних масах, але з урахуванням збільшення об’єму фекальних мас абсолютна кількість амонію, що виводиться з організму протягом доби, значно не відрізняється від вихідних значень. Автори цього дослідження висунули альтернативну теорію клінічної ефективності лактулози при енцефалопатіях. Вона полягає в тому, що прийом лактулози зменшує поглинання аміаку в товстій кишці за рахунок скорочення часу проходження фекалій товстою кишкою і зниження кількості аміаку, що утворюється внаслідок автолізу бактерій.

У 2004 р. у Франції було проведено подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження в паралельних групах із участю 16 здорових добровольців. Метою дослідження було виявлення ефектів лактулози при тривалому застосуванні у низьких дозах. Пацієнти приймали лактулозу або плацебо (сахарозу) протягом 6 тижнів у дозі 5 г двічі на добу. У цьому дослідженні було відзначено, що лактулоза в низьких дозах сприяє пробіотичній дії та не впливає на вміст у фекаліях стеролу, холестеролу, жовчних кислот.

Лікування закрепів у дітей

Закреп є частою і останнім часом все більш поширеною патологією в педіатрії, причиною 3% усіх звернень до педіатрів і 25% – до дитячих гастроентерологів. До 4 років у дітей відбувається фізіологічне зменшення частоти дефекацій від 4 до 1 разу на день. Таким чином, дітям до 3 років діагноз «закреп» може бути поставлений у тому випадку, якщо частота дефекацій менша 6 разів на тиждень. У дітей старшого віку й підлітків частота дефекацій приблизно та ж, що й у дорослих.

У плацебо-контрольованому  клінічному дослідженні, в яке були включені діти з хронічними закрепами, що супроводжувалися енкопрезом (нетриманням калу, нездатністю контролювати акт дефекації), було показано, що Дуфалак статистично значуще переважає плацебо щодо таких параметрів: затримка калу, закреп, загальний клінічний стан, енкопрез і частота дефекацій. Було доведено безпеку та ефективність препарату Дуфалак у лікуванні закрепів у дітей, а також його здатність швидко впливати на частоту енкопреза.

Рандомізоване проспективне контрольоване дослідження, проведене з участю 61 хворого, показало, що застосування лактулози у дозі 1 мл/кг на добу протягом 4 тижнів значно поліпшувало частоту дефекацій і консистенцію випорожнень (р < 0,05). Щотижнева частота дефекацій збільшилася з 4 ± 0,7 до 6 ± 1,06 разів.

У дослідженні, описаному  С.В. Бельмер зі співавт., лактулозу призначали 142 дітям, що народилися на 28-36 тижні гестації з масою тіла від 1000 до 2700 грамів, із закрепами неврологічного або дисбіотичного характеру. Нормалізацію дефекацій спостерігали на 2-5 добу прийому лактулози. Важливою особливістю застосування лактулози у новонароджених дітей виявилося більш виражене згасання кон’югаційної жовтяниці у дітей.

Сприятливий вплив на кишкову  мікрофлору в дітей старшого віку також було показано за динамікою  індиканурії, рівень якої відображає протеолітичну активність мікроорганізмів кишечника, тобто є непрямим показником стану кишкової мікрофлори. Виражена індиканурія характерна для дисбактеріозу кишечника, а на тлі прийому лактулози рівень індикану в сечі чітко знижується. У серії спостережень застосування препарату Дуфалак у 28 дітей віком від 1 до 5 років із функціональними закрепами виявилося ефективним для всіх хворих у дозі 10-15 мл на добу. Тривалість прийому повної дози Дуфалаку становила 1-1,5 тижні. Після цього у більшості дітей (у 22 з 28) препарат поступово відміняли, та ефект зберігався і після закінчення лікування. Позитивний результат було отримано в усіх випадках повторного призначення, однак трьом дітям із виразною неврологічною патологією довелося застосовувати препарат близько 1 місяця в поєднанні з терапією, призначеною невропатологом. Іншим трьом дітям із вираженим дисбактеріозом кишечника прийом Дуфалаку скасували через 1-2 тижні від початку повторного курсу.

Внаслідок призначення лактулози 12 дітям 2-4 років із функціональними закрепами і атопічним дерматитом нормалізувався акт дефекації, зменшувалася вираженість алергійних проявів. Побічні ефекти у вигляді метеоризму спостерігали в однієї дитини, але в жодному з випадків не потребувалося відміни препарату.

Лікування закрепів у літніх людей

Лактулоза має особливе значення при лікуванні закрепів у геріатричних пацієнтів: вона вибірково сприяє росту біфідобактерій, протидіючи таким чином віковим порушенням кишкової флори, які зазвичай супроводжуються закрепами.

Оскільки лактулоза не абсорбується, її можливо застосовувати для лікування закрепів у діабетиків. Це особливо важливо для літніх пацієнтів, оскільки від 10 до 20% хворих віком від 60 років страждають на цукровий діабет (I. Fusgen et al., 1999).

Антибактеріальний ефект  лактулози при інфекціях сечовивідної системи, зниження рівня ліпідів (холестеролу, тригліцеридів) та ефективність при хронічній нирковій недостатності є важливими для таких пацієнтів. Лактулоза м’яко, без різкого впливу на дефекацію регулює фізіологічну евакуацію без порушення балансу електролітів і рідини, поліпшуючи якість життя хворих літнього віку.

За результатами вивчення частоти застосування різних проносних  серед 498 старших осіб, які проживають у будинках для літніх людей у  Великобританії, було виявлено, що більшість з них вживають Дуфалак. Таке ж дослідження, проведене з участю мешканців голандських будинків для літніх людей, показало, що 39% із 215 пацієнтів уживають лактулозу.

P. Conolly et al. (1975) провели рандомізоване мультицентрове перехресне дослідження з участю 164 пацієнтів, у якому порівнювали ефективність 7-денного курсу терапії препаратом Дуфалак і проносними подразнювальної дії (сени, антрахінону, бісакодилу). У пацієнтів, які приймали Дуфалак, нормальне випорожнення спостерігали у 58% випадків, що значно частіше порівняно з пацієнтами, які отримували проносні подразнювальної дії.

У 1968 р. А. Wesselius-De Casparis et al. провели подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження застосування 50% сиропу лактулози у 103 хворих із тяжкими закрепами. Початкова доза становила 15 мл на добу. Протягом лікування після трьох днів із дефекацією дозу зменшували до 8 мл, а у разі відсутності дефекації протягом 48 годин дозу збільшували до 30 мл. Тривалість лікування становила 3 тижні. Результати дослідження показали дійсно високу (86%) ефективність лактулози, але ефективність була достатньо високою і при застосуванні плацебо (60%). Автори виокремили групу пацієнтів, які потребували застосування проносних засобів у період після закінчення лікування, що свідчило про виразність хронічного процесу: в групі лактулози залишився 31 пацієнт, а в групі плацебо – 21 пацієнт. Встановлено, що застосування лактулози як проносного засобу мало істотне значення лише в тих пацієнтів, які в післялікувальному періоді також потребували застосування проносних засобів. На фоні виразної картини хронічного закрепу ефективність лактулози (80%) була значущо вищою, ніж у плацебо (33%).

Дослідження, проведені M.C. Champion et al. (2007), показали високу ефективність лактулози й відсутність значущих побічних явищ у 28 психіатричних хворих старечого віку, які страждали на закріп через прийом психотропних препаратів. Порівняно з плацебо лактулоза ефективніше усувала закреп і знижувала тяжкість гемороїдальних симптомів, а також зменшувала потребу в клізмах і проносних засобах.

J.F. Sanders (1978) також отримав хороші результати при проведенні подвійного сліпого клінічного випробування проносного ефекту лактулози (50% сироп) порівняно з глюкозою у 47 літніх пацієнтів із закрепами. Доза становила 30 мл на день перед сном; у разі, якщо в пацієнта спостерігали дві або більше дефекації на день, дозу знижували до 15 мл на день. Кількість дефекацій під час лікування (порівняно з попереднім станом) значно збільшилася в 42 пацієнтів, які проходили лікування протягом 8 тижнів. У групі пацієнтів, що отримували лактулозу, кількість дефекацій на день у середньому була більшою, ніж у групі плацебо; переваги також стосувалися відсотка днів, коли відбулося принаймні одне випорожнення.

Лактулоза значно ефективніше нормалізувала активність кишечника, ніж плацебо (глюкоза), і не викликала побічних ефектів. Хворі, що одержували лактулозу, повідомляли про зменшення вираженості симптомів, що супроводжували закреп: спазмів, здуття живота й метеоризму. Лікування лактулозою характеризувалося також поліпшенням економічних факторів, оскільки зменшувалася кількість додатково необхідних клізм і знижувалося використання інших проносних засобів.

Лікування печінкової енцефалопатії

Енцефалопатія – це порушення функції мозку й психіки, викликане тим, що печінка неправильно виводить токсини з кровоносної системи. Подібних токсинів немало, але для діагностики енцефалопатії найпоказовішим є аналіз крові на вміст аміаку.

Дуфалак успішно застосовується при загостренні хронічної і гострої ПЕ, і його ефективність неодноразово продемонстрована у різних клінічних дослідженнях. В одному з таких досліджень, проведеному F. Simmons et al. у 1970 р., було показано, що застосування лактулози протягом 10 днів (добова доза 80 г) при гострій ПЕ значно зменшує вираженість енцефалопатії і знижує рівень аміаку в крові порівняно з глюкозою (добова доза 60 г ).

У сімдесяті роки було опубліковано роботу J.M. Fessel et al. (1973), присвячену порівнянню дії лактулози і неоміцину при гострій ПЕ. Одна група пацієнтів отримувала щодня від 100 до 200 мл сиропу Дуфалак (середня доза 180 мл/добу), а інша група – від 3 до 12 г неоміцину (середня доза 5,7 г/добу). При цьому значних відмінностей щодо ефективності терапії в порівнюваних групах відзначено не було. Однак застосування лактулози значно скорочувало тривалість перебігу гострої ПЕ порівняно з неоміцином.

Лікування коми і гострої  тяжкої ПЕ передбачає спочатку ректальне  введення лактулози у вигляді очисних клізм. Рекомендовані дози становлять від 300 до 700 мл лактулози на 1 л води. Процедуру повторюють через кожні 6-8 годин. Дослідження показали швидке зниження концентрації аміаку, що супроводжувалося різким поліпшенням клінічної картини і даних електроенцефалограми. У деяких хворих значне поліпшення відзначалося протягом лічених хвилин.

У дослідженні E.S. Kersh et al. (1973) призначали Дуфалак у вигляді утримуваної клізми 4 пацієнтам із ПЕ. При цьому 300 мл 50% лактулози розводили в 700 мл води і вводили протягом години через катетер Фолея з 30 мл балоном. У всіх пацієнтів після одноразового проведення клізми в початковій фазі терапії вміст аміаку в крові знижувався на 25-45 мг/100 мл за годину, а в наступні 8 годин – на 8-12 мг/100 мл за годину, що супроводжувалося поліпшенням клінічного стану.

У наступному дослідженні  брали участь пацієнти з гострою  та хронічною ПЕ на тлі цирозу печінки. Лактулозу використовували в дозі 30 мл на добу. У 81-88% хворих із гострою ПЕ, що отримували лікування лактулозою, спостерігали поліпшення, але тільки у 55 % випадків ефективність лікування пов’язували з лактулозою. За умов хронічної ПЕ поліпшення спостерігали у 100% пацієнтів. Це поліпшення було підтримано довгостроковою терапією лактулозою в 5 із 7 випадків (71,4%). Лактулоза виявилася більш ефективною, ніж неоміцин.

Ефективність клізми з  лактулозою було показано і в іншому дослідженні. На тлі тяжкої ПЕ в стадії коми проводили промивання товстої кишки розчином, що містить рівну кількість лактулози і фізіологічного розчину з рН 4,5. При цьому 2 літри розчину вводили протягом першої години. Внаслідок лікування лактулозою спостерігали зниження рівня аміаку в крові й поліпшення показників електроенцефалограми.

Крім того, для запобігання  рецидиву печінкової коми 62-річний пацієнт  із декомпенсованим цирозом печінки щоранку в домашніх умовах уводив собі ректально 30% розчин лактулози, що сприяло відсутності коми протягом 2 років від початку лікування та різкому зниженню рівня аміаку в крові.

Переносимість лактулози

У звітах клінічних досліджень, присвячених вивченню препарату  Дуфалак у дітей, особливо підкреслюється його хороша переносимість. У своїй статті про препарат Дуфалак F. Petuely робить висновок про те, що діти молодшого віку особливо добре переносять цей лікарський засіб. Доза, що переноситься дітьми, в 5 разів перевищує дозу для дорослих (1,5 проти 0,3 г/кг). Оскільки немає жорсткої залежності дози від віку і маси тіла, рекомендується індивідуальний підбір дози препарату.

При ПЕ використовуються значно більш високі дози препарату Дуфалак, ніж при закрепах. Тому початок лікування іноді може супроводжуватися нудотою, блюванням, діареєю з подальшими електролітними порушеннями. У рідкісних випадках або при призначенні дуже високих доз лактулози може спостерігатися гіпернатріємія. Поява багаторазового водянистого випорожнення дуже часто ігнорується лікарями, але це слід класифікувати як наслідок лікарської помилки. Доза препарату підбирається так, щоб м’яке випорожнення відбувалося 2-3 рази на день. Необхідно контролювати рівень електролітів у крові хворого, особливо на початку лікування.

У клінічному випробуванні з участю 47 геріатричних хворих терапевтичний ефект лактулози в початковій дозі 45 мл/30 г на день був досягнутий у 85% випадків. Акцент у цьому випробуванні був зроблений на розвитку толерантності. Особливо примітним було те, що тільки 12 з 47 хворих повідомили про побічні ефекти. Це були переважно такі шлунково-кишкові симптоми, як здуття живота, діарея, посилений метеоризм, біль у животі й відчуття переповненості шлунка під час лікування. Жоден із хворих не припинив лікування достроково через побічні ефекти.

Порівняння лактулози з іншими проносними препаратами показало її більш високу ефективність, а також набагато меншу частоту побічних ефектів. Найчастіший побічний ефект проносних препаратів – біль у животі під час застосування лактулози – спостерігається лише в поодиноких випадках, тоді як при застосуванні сени – в 20-45% випадків. Що стосується дітей раннього віку, то за даними M. Hejl et al. (1990), під наглядом яких перебувало 258 дітей перших 6 місяців життя, ефективність препарату становила 93%, а частота побічних ефектів – 10%.