Клиническая фармокология средств лечения сердечной недостаточности

Рекомбинантный  натрийуретический пептид типа В

• Несиритид (Натрекор).

Натрийуретические пептиды (А- и В-типы) синтезируются  в мозге и миокарде желудочков. Они влияют на высвобождение ряда регуляторных факторов: тормозят секрецию вазопрессина и АКТГ, снижают ак- тивность РААС, уменьшают высвобождение катехоламинов из надпочечников. Синтезирующийся в клетках мозга, натрийуретический пептид (В-тип) играет роль в регуляции уровня Na+ и диуреза, уровня АД.

Установлено, что  повышение уровня натрийуретических  пептидов ассоциируется с тяжестью сердечной недостаточности. Система-

тическое применение несиритида, рекомбинантного человеческого  натрийуретического пептида типа В, вызывает улучшение гемодинамики, включая вазодилатацию, увеличение натрийуреза и снижение активности РААС. Клинические исследования продемонстрировали как гемодинамическое, так и клиническое улучшение состояния пациентов. Дополнительным достоинством препарата является наличие у него положительного инотропного эффекта при достаточно низкой аритмогенности.

Ингибиторы  вазопептидаз

•  Кандоксатрил.

•  Омапатрилат (Ванлев).

Кандоксатрил - ингибитор нейтральной эндопептидазы, разрушающей натрийуретические пептиды, брадикинин и другие биологически активные пептиды. Препараты данной группы назначаются для уменьшения инактивации натрийуретических пептидов и тем самым для потенцирования натрийуретического и сосудорасширяющего действия этого эндогенного фактора у больных с ХСН и артериальной гипертензией. Благоприятное влияние кандоксатрила (400 мг/сут) на функциональный статус больных с ХСН (I - III ФК) сравнимо с эф-

фектом капторила (50-100 мг/сут). Выраженность натрийуретического эффекта кандоксатрила зависит от величины сердечного выброса.

Омопатрилат является «двойным ингибитором металлопротеаз», блокирующим ангиотензинпревращающий  фермент и нейтральную эндопептидазу. Этот препарат не уступает иАПФ по клинической  эффективности и влиянию на прогноз больных с ХСН. У таких пациентов после 24 недель лечения омапатрилатом (40 мг 1 раз в сутки) увеличивает толерантность к нагрузкам, как и лизиноприлом (20 мг 1 раз в сутки), однако омопатрилат достоверно превосходит лизиноприл по влиянию на заболеваемость и смертность. Вопрос о применении ингибиторов вазопептидаз в широкой клинической практике будет решен окончательно после завершения крупных РКИ.

Блокаторы эндотелиновых рецепторов

•  Босентан (Траклир).

•  Ситаксентан.

•  Тезосентан.

•  Амбрисентан.

Концентрация эндотелина (ЭТ), являющегося мощным вазопрессорным агентом, в крови пациентов с ХСН обычно повышена и на- ходится в прямой зависимости от функционального класса, фракции

выброса левого желудочка и толерантности к  физической нагрузке. Особенно тесные взаимосвязи существуют со степенью легочной гипертензии. Это объясняется тем, что основной синтез эндотелина при ХСН происходит именно в системе легочного кровообращения.

В настоящее  время применяют неселективный  блокатор ЭТ-рецепторов босентан, который  при ХСН назначают по 500 мг 2 раза в сутки, и тезосентан. Созданы и проходят клиническую апробацию как селективные блокаторы ЭТ-А рецепторов (ситаксентан), так и ингибиторы образования ЭТ-1 (фосфорамидон). Перспективы данной группы препаратов связывают с их кардиопротекторными возможностями, заключающимися в блокировании процессов эндотелин-опосредованного ремоделирования сердца и сосудов. В то же время попытка использования тезосентана у больных с острой декомпенсацией ХСН оказалась неудачной, так как препарат не влиял на клиническое течение и смертность при данной патологии.

Новый препарат из этой группы - амбрисентан - пока изучается  как средство лечения легочной гипертензии, способное улучшать показатели выживаемости и отсрочить наступление клинического ухудшения заболевания.

Блокаторы вазопрессиновых V₂-рецепторов

•  Толваптан.

•  Кониваптан.

Учитывая, что  перегрузка объемом является частой причиной острой декомпенсации больных  с ХСН, а диуретики и некоторые  другие лекарственные средства, используемые для борьбы с задержкой жидкости, могут вызывать нарушение функции почек, активно продолжается поиск вмешательств, направленных на уменьшение симптомов и признаков ХСН и улучшение прогноза.

Эффективность блокатора вазопрессиновых V₂-рецепторов (толваптана в дозе 30-90 мг/сут в течение 25-60 дней) была доказана у больных с застойной ХСН, резистентной к стандартной терапии, в том числе диуретиками. В этом случае дополнительное введение препарата в лечебную схему позволило уменьшить дозу диуретика, снизить массу тела (за первые сутки на 1,76 кг против 0,97 кг при приеме плацебо) и выраженность отеков (за 7 суток), нормализовать содержание натрия в сыворотке крови (увеличение уровня натрия у лиц с исходной гипонатриемией). Уменьшение массы тела не сопровождалось изменением ЧСС, АД, гипокалиемией или нарушением функции почек. Меньшая масса тела и более высокий уровень натрия сохранялись долго после выписки.

Хотя длительное лечение толваптаном больных, госпитализированных  с декомпенсацией ХСН, не оказывает  значимого клиническо- го эффекта ни в лучшую, ни в худшую сторону в сравнении с плацебо (препарат не продемонстрировал в РКИ EVEREST долгосрочного влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность, а также на заболеваемость пациентов, связанную с ХСН), тем не менее, блокада рецепторов вазопрессина является эффективной и безопасной для ускорения выведения жидкости из организма и улучшения клинической картины ХСН при краткосрочном применении. Поэтому результаты проведенных испытаний поддерживают использование толваптана у пациентов, госпитализированных по поводу ХСН с признаками выраженного застоя жидкости.

3.3. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ  ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ  ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

К группе вспомогательных  лекарственных средств, используемых для лечения ХСН, относятся препараты, влияние которых на прогноз заболевания неизвестно (или не доказано), а их применение диктуется клинической картиной.

Вазодилататоры

1. Преимущественно венозные вазодилататоры.

•  Нитраты (см. классификацию антиангинальных средств).

2. Преимущественно артериальные вазодилататоры.

2.1. Миотропные спазмолитики.

•  Гидралазин (Апрессин).

2.2. Блокаторы кальциевых каналов (производные дигидропиридина).

•  Амлодипин (Норваск).

•  Фелодипин (Плендил).

3. Смешанные вазодилататоры.

•  Натрия нитропруссид (Нанипрус).

В настоящее  время не существует специфических  показаний для применения вазодилататоров  при ХСН, однако они могут использо- ваться в качестве дополнительных средств  при лечении сопутствующей стенокардии  и/или артериальной гипертензии. Следует учитывать, что эти препараты не влияют на прогноз, частоту госпитализации и прогрессирование болезни.

Для лечения  ХСН могут применяться препараты  первых двух групп. Из нитратов чаще всего  в настоящее время используются изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат. Вазодилататоры этой группы, оказывая основное действие на вены, снижают преднагрузку, ограничивая венозный возврат крови к сердцу. Уменьшается диастолическое заполнение правых отделов сердца, затем легочной артерии, что сопровождается разгрузкой малого круга кровообращения и снижением диастолического заполнения левого желудочка. Фармакокинетические особенности нитратов, механизм действия на клеточном уровне, особенности фармакокинетики и побочные эффекты рассматриваются в лекции «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца».

Нитраты назначаются  в первую очередь при сочетании  ХСН с ИБС в том случае, если имеется стенокардия, которая проходит только от нитратов. При этом следует  придерживаться следующих гемодинами- ческих показателей (Мухарлянов Н. М., Мареева В. Ю., 1994):

•  Центральное венозное давление более 5 см вод. ст.

•  АД более 100/60 мм рт. ст.

•  АД пульсовое более 30 мм рт. ст.

•  Диастолическое давление в легочной артерии (ДДЛА) более 15 мм рт. ст.

•  Сердечный индекс ≥3 л/мин на м².

Общим свойством  артериальных вазодилататоров является расширение артериол, что приводит к снижению ОПСС, постнагрузки, внутриартериального  давления, способствует опорожнению  левого желудочка и увеличению сердечного выброса. В настоящее время самостоятельного значения в терапии ХСН препараты данной группы не имеют.

Ограниченное  применение (преимущественно у лиц  негроидной расы) находит комбинация гидралазина и изосорбида динитрата  при непереносимости иАПФ и БАР. При этом следует помнить, что у лиц белой расы всегда предпочтительнее использовать иАПФ.

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин и  фелодипин - единственные блокаторы  медленных кальциевых каналов (производные  дигидропиридина), которые используются в комплексной терапии ХСН (у больных I-II ФК без застойных явлений, преимущественно диастолической) при упорной стенокардии или гипертензии, высокой легочной гипертензии и выраженной клапанной регургитации. При этом они не ухудшают про-

гноз больных  с ХСН. Однако они должны обязательно применяться в комплексе с иАПФ, БАБ и антагонистами альдостерона.

Антиаритмические  препараты

Лечение при  ХСН требуют лишь опасные для  жизни и симптомные желудочковые нарушения ритма. Препаратами выбора при этом являются β-адреноблокаторы, а антиаритмические лекарственные средства I и IV классов противопоказаны. В случае неэффективности β-адреноблокаторов следует использовать препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид). Амиодарон способен снижать риск внезапной смерти у больных с декомпенсированной ХСН при наличии желудочковых аритмий, в то время как общая смертность достоверно не меняется. Доза препарата при этом должна быть достаточно низкая (около 100-200 мг/сут). У больных с ХСН III-IV ФК применение амиодарона опасно.

Альтернативой амиодарону является соталол. По влиянию  на желудочковые аритмии он лишь немного  уступает амиодарону. Дозу препарата  титруют от 20 мг 2 раза в сутки  до 160 мг 2 раза в сутки, увели- чивая  ее в два раза каждые 2 недели.

При мерцательной аритмии единственным независимым предиктором лучшей выживаемости больных с ХСН является постоянный прием антикоагулянтов.

Антиагреганты

Вопрос о  применении антиагрегантов при ХСН  остается до настоящего времени открытым. Считается, что наиболее обоснованным является максимально редкое (только при наличии прямых показаний) назначение минимально эффективных доз препаратов этого класса. Данная позиция обусловлена возможной блокадой синтеза простациклина под влиянием некоторых антиагрегантов (АЦСК) с ослаблением клинического эффекта иАПФ, диуретиков, спиронолактона и даже смешанного адреноблокатора карведилола. Также нет клини- ческих подтверждений большей безопасности применения антиагрегантов с другим механизмом действия (например, клопидогрела) у больных с ХСН.

Негликозидные кардиотоники

Долгосрочное  изучение применения негликозидных  кардиотоников (блокаторов ФДЭ III типа) показало, что, несмотря на кратковре-

менное улучшение  гемодинамики и клинического состояния  больных с декомпенсацией ХСН, эти  препараты не уменьшают смертности или частоты сердечно-сосудистой госпитализации, не повышают толерантности к физической нагрузке и не редуцируют выраженность клинических симптомов сердечной недостаточности. Более того, некоторые из препаратов данной группы способны повышать риск смерти больных с ХСН. Поэтому в настоящее время они не могут быть рекомендованы для длительного лечения декомпенсации заболевания. Более подробно данные средства рассматриваются в подразделе, посвященном лечению острой сердечной недостаточности.

Основные рекомендации по выбору препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности

Обобщение результатов  клинических наблюдений, в том  числе многоцентровых, несмотря на наличие некоторых разногласий, поз- воляет дать следующие рекомендации по лекарственной терапии ХСН

(табл. 3.10).

3.4. ФАРМАКОТЕРАПИЯ  ОСТРОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Острая сердечная  недостаточность (ОСН) наиболее часто  является следствием декомпенсации  ХСН, хотя может развиться и у  больных без предшествующего  заболевания сердца. ОСН характеризуется быстрым возникновением симптомов, характерных для нарушенной функции сердца (сниженный сердечный выброс, недостаточная перфузия и застой в тканях, повышенное давление в капиллярах легких. В этом случае, как правило, диагностируют сердечную астму, отек легких или кардиогенный шок. Выделяют впервые возникшую ОСН у пациентов без предшествующего нарушения функции сердца в анамнезе, а также острую декомпенсацию ХСН. Клинические и гемодинамические признаки различных вариантов ОСН представлены в табл. 3.11.

При любом клиническом  варианте ОСН целью неотложного  лечения является быстрая стабилизация и улучшение гемодинамики (прежде всего сердечного выброса и ударного объема, давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА), давления в правом предсердии), снижение выраженности симптомов ОСН (в первую очередь выраженности одышки), устранение гипоксемии, восстановление перфузии почек. Общие терапевтические подходы к лечению ОСН (при использовании инвазивного мониторирования) представлены в табл. 3.12.

Таблица 3.10. Основные рекомендации по выбору препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности

Окончание табл. 3.10

Таблица 3.11. Клинические и гемодинамические признаки при различных вариантах острой сердечной недостаточности (The task force on acute heart failure of the European Society of cardiology, 2006; Российские рекомендации по диагностике и лечению ОСН, 2006)