Клиническая фармокология средств лечения сердечной недостаточности

ной аритмией, но и при синусовом ритме). Высоко эффективны СГ у пациентов с ХСН II-IV ФК в сочетании с мерцательной аритмией.

Сердечные гликозиды - это вещества, избирательно действующие  на сердце. Они состоят из сахаристой части (рамноза) - гликона и несахаристой части - агликона или генина. Носителем биологической активности является агликон. От гликона зависит растворимость сердечных гликозидов и их фиксация в тканях.

Основные  виды действия сердечных гликозидов

•  Положительное инотропное действие (увеличение силы сердечных сокращений).

•  Положительное тонотропное действие (снижение размеров дилатированного сердца).

•  Отрицательное хронотропное действие (снижение частоты сердечных сокращений).

•  Отрицательное дромотропное действие (снижение проводимости в проводящей системе сердца).

•  Положительное батмотропное действие (повышение возбудимости волокон Пуркинье и кардиомиоцитов).

Механизм положительного инотропного действия СГ связан с  блокадой фермента Na⁺/К⁺-АТФ-азы. Сердечные гликозиды связывают SH-группировки Na⁺/К⁺-АТФ-азы, что приводит к повышению концентрации Na⁺ в кардиомиоцитах. Увеличение концентрации внутриклеточного Na⁺ приводит к снижению выхода Са²⁺ из кардиомиоцитов. Кроме того, повышение содержания Са²⁺ в цитоплазме является результатом активации выхода Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума и входа через потенциалзависимые кальциевые каналы цитоплазматической мембраны. Увеличение концентрации внутриклеточного Са²⁺ приводит к увеличению сопряжения актина и миозина и повышению силы сердечных сокращений. Сердечное сокращение становится более сильным и более коротким, что, однако, ограничивает использование СГ при митральном стенозе.

При этом следует  отметить, что мощное положительное  инотропное действие СГ развивается  при использовании достаточно высоких доз (для дигоксина > 0,375 мг/сут), что потенциально опасно из-за риска развития интоксикации и является предиктором отрицательного влияния на прогноз больных с ХСН.

Механизм отрицательного хроно- и дромотропного действия СГ связан, в основном, с активацией парасимпатической нервной системы. В результате увеличения силы сердечных сокращений кровь во

время систолы  с большей силой выбрасывается  в аорту, что приводит к активации  барорецепторов дуги аорты и рефлекторной активации центров блуждающего нерва. Следствием этого является снижение ЧСС и проводимости атипичных волокон сердца. Кроме того, не исключается и прямое ваготоническое действие СГ. Отрицательный хронотропный эффект сдерживает применение СГ при выраженной брадикардии и при недостаточности клапанов аорты (увеличение перегрузки сердца объемом).

Механизм положительного батмотропного действия также связан с блокадой Na⁺/К⁺-АТФ-азы. В результате в волокнах Пуркинье и кардиомиоцитах увеличивается содержание Na⁺ и Ca²⁺, что приводит к снижению трансмембранного потенциала и критического уровня деполяризации. Поэтому медленная диастолическая деполяризация быстрее достигает критического уровня и возникает внеочередное сокращение - экстрасистола. Этот эффект проявляется преимущественно в субтоксических дозах СГ или при гипокалиемии или гиперкальциемии.

СГ усиливают  и укорачивают систолу, удлиняют диастолу. Результатом положительного инотропного действия будет увеличение сердечного выброса, ударного и минутного  объемов, уменьшение конечного диа- столического давления. Снижается выраженность застойных явлений, за счет улучшения гемодинамики почек увеличивается диурез.

При ХСН положительное  влияние СГ обусловлено не только и не столько положительным инотропным действием, а прежде всего экстракардиальными эффектами (понижение активности САС и РААС, нормализация барорефлекторных механизмов регуляции сердечной деятельности). Чаще всего препаратом выбора при ХСН является дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и достаточно полно оцененный в клинических исследованиях.

Согласно современным  представлениям, дигоксин должен применяться  в малых дозах - до 0,25 мг/сут, а  при массе тела более 80 кг - до 0,375 мг/сут, когда он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор и оказывает слабое положительное инотропное действие, не провоцируя развитие нарушений сердечного ритма.

При наличии  почечной недостаточности суточная доза дигоксина должна быть уменьшена  пропорционально снижению клиренса кре- атинина (в этом случае возможно применение дигитоксина). У пожилых больных суточные дозы дигоксина должны быть снижены до 0,0625-0,125 мг (¹/₄-¹/₂ таблетки в сутки).

При мерцательной аритмии дигоксин является средством  первой очереди благодаря его  способности снижать атриовентрикулярную проводимость и ЧСС.

Для контроля эффективности  и безопасности применения препарата  необходимо перед каждым последующим  изменением дозы про- водить ЭКГ-исследование. В случае появления признаков  передозировки в качестве поддерживающей дозы выбирается предыдущая.

Основные сведения по фармакокинетике СГ представлены в табл. 3.7.

Показателями  оптимально проводимой терапии СГ является субъективное улучшение состояние  пациента, уменьшение размеров за- стойной  печени и отеков, увеличение диуреза, повышение толерантности к физической нагрузке.

Наибольший  клинический эффект сердечные гликозиды  оказывают у больных с ХСН  при низкой фракции выброса (менее 25%), больших размерах сердца (кардиоторакальный  индекс более 55%), неишемической этиологии  ХСН. Хороший результат достигается при комбинировании сердечных гликозидов с β-адреноблокаторами, при котором лучше контролируется ЧСС, снижается риск развития опасных для жизни желудочковых аритмий и уменьшается опасность обострения коронарной недостаточности.

Длительное  применение сердечных гликозидов может  привести к их передозировке вследствие кумуляции, особенно у женщин. Этому  может способствовать ряд факторов:

1. Гипокалигистия, наблюдающаяся при миокардитах, ИБС и

ХСН.

2. Гипокалиемия, развивающаяся при ХСН, применении диуретиков и глюкокортикоидов.

3. Почечная и печеночная недостаточность, приводящие к нарушению биотрансформации и элиминации СГ.

4. Одновременное применение адреномиметиков (дофамин, адреналин, эфедрин), ингибиторов фосфодиэстеразы (теофиллин), антикоагулянтов (гепарин), противоаритмических средств (хинидин, дифенин), β-адреноблокаторов.

5. Уменьшение размеров функционирующего миокарда (острый период ИМ, миокардит, кардиомегалия).

Интоксикация сердечными гликозидами проявляется целым  рядом симптомов. Со стороны ЖКТ могут наблюдаться тошнота, рвота, боли в области эпигастрия. Эти проявления связаны с прямым раздражающим действием препаратов на слизистую оболочку ЖКТ и активацией дофаминовых DA2-рецепторов триггерной зоны. Со стороны сердца может быть брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстра-

Таблица 3.7. Фармакокинетика сердечных гликозидов, применяемых при хронической сердечной недостаточности

Примечание: * - при внутривенном введении; ** - при пероральном применении.

систолия. В  токсической фазе возможно появление  политопных желудочковых экстрасистол на фоне тахикардии, изменение вольтажа ST.

Лечение интоксикации сердечными гликозидами

•  Отмена препарата.

•  Для коррекции гипокалигистии вводится поляризующая смесь: 5% раствор глюкозы (200 мл), инсулин - 4 ЕД, калия-магния аспарагинат (панангин) - 10 мл внутривенно капельно.

•  Для связывания ионов Са²⁺ используются комплексоны: этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) вводится внутривенно капельно 2-4 г в 500 мл 5% раствора глюкозы.

•  Для восстановления активности Na⁺/К⁺-АТФ-азы применяется донатор SH-групп - унитиол (по 5 мл 5% раствора внутривенно).

•  В случае отсутствия эффекта от применения вышеперечисленных препаратов назначают дигинбид, представляющий собой Fab-фраг- менты антител для связывания СГ. Содержимое флакона (40 мг), способное нейтрализовать 0,6 мг дигоксина, растворяют в 4 мл воды для инъекций и вводят внутривенно капельно в течение 30 мин.

Противопоказания  к назначению сердечных гликозидов

•  Брадикардия менее 55 уд./мин.

•  Атриовентрикулярная блокада.

•  Нестабильная стенокардия, острый период инфаркта миокарда.

•  Синдром Вольффа-Паркинсона-Уайта (WPW-синдром).

•  Легочно-сердечная недостаточность III ст.

•  Почечная недостаточность (возможно применение дигитоксина).

•  Мерцательная аритмия с редким ритмом желудочков.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

•  Лосартан (Козаар).

•  Валсартан (Диован).

•  Кандесартан (Атаканд).

В последние  годы были получены убедительные данные, что при ХСН некоторые блокаторы  рецепторов ангиотензина II (БАР): лосартан, валсартан и кандесартан - практически  сравнимы по эффективности с иАПФ. Тем не менее блокаторы рецепторов к ангиотензину II не следует использовать при лечении ХСН у больных, которые ранее не получали иАПФ. Подробнее эти препараты рассматриваются в лекции «Клиническая фармакология антигипертензивных средств».

Блокаторы рецепторов ангиотензина II можно назначать как в качестве альтернативы иАПФ, так и в комбинации с иАПФ, хотя предпочтение всегда должно отдаваться комбинации иАПФ с β-ад-

реноблокатором. Только при непереносимости β-адреноблокатора  стоит переходить на сочетание иАПФ с БАР II. Тройная комбинация иАПФ + БАР II + β-адреноблокатор хотя и может в большей степени блокировать нейрогормоны и процессы ремоделирования миокарда и сосудов, но может приводить к чрезмерному снижению АД и вторичной реактивации нейрогормональных систем, ответственных за прогрессирование ХСН. Поэтому в качестве третьего компонента, дополняющего иАПФ и БАБ, лучше использовать антагонисты альдостерона. Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 3.8.

Таблица 3.8. Начальные, средние терапевтические и максимальные дозы БАР II, используемые для лечения хронической сердечной недостаточности (Нацио- нальные рекомендации по диагностике и лечению сердечной недостаточности, второй пересмотр, 2006)

Титрование доз препаратов осуществляется так же, как и для  иАПФ. Стартовая доза может удваиваться  каждые 3-5 дней (при стабильном АД и  отсутствии осложнений) до достижения средних терапевтических или максимальных доз. При исходной гипотензии (АДс менее 100 мм рт. ст.) стартовую дозу имеет смысл уменьшить в 2 раза.

3.2. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ  ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ  ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ  НЕДОСТАТОЧНОСТИ

К группе дополнительных лекарственных средств, используемых для лечения ХСН, относятся препараты, эффективность и безопасность которых установлены, но требуют уточнения.

Статины

Несмотря на то что имеются  данные, позволяющие предполагать способность  дополнительного улучшения статинами прогноза больных с ХСН ишемической этиологии, до настоящего времени не полу- чено убедительных результатов по снижению данными препаратами смертности среди пациентов с ХСН. Тем не менее статины, вероятно, могут несколько снижать риск развития ХСН ишемической этиологии и улучшать прогноз пациентов с уже развившейся декомпенсацией.

Таблица 3.9. Рекомендуемые дозы статинов в терапии ХСН (Национальные рекомендации по диагностике и лечению сердечной недостаточности, второй пересмотр, 2006)

При этом нет  необходимости стремиться к достижению максимально переносимых доз  статинов. В том случае, если уровень  общего холестерина менее 3,2 ммоль/л, от применения препаратов следует воздержаться. Контроль безопасности применения статинов не отличается от такового при гиперлипидемии.

Антикоагулянты

Для предупреждения тромбозов и эмболий у пациентов  с декомпенсацией ХСН, находящихся  на постельном режиме, могут быть использованы низкомолекулярные гепарины. В частности, одобрено применение эноксапарина (40 мг/сут в течение 2-3 недель) и дальтепарина.

Непрямые антикоагулянты (Варфарин, Синкумар) абсолютно необходимы для больных с мерцательной аритмией и повышенным рис- ком тромбоэмболий:

- в пожилом возрасте;

- при наличии тромбоэмболий в анамнезе;

- при инсультах и транзиторных нарушениях мозгового кровообращения;

- в случае обнаружения внутрисердечных тромбов;

- при резком снижении фракции выброса (менее 35%) и расширении камер сердца (конечный диастолический размер более 6,5 см).

Международное нормализованное отношение (МНО) при  этом должно поддерживаться в пределах 2-3. Доказательств эффективности  непрямых антикоагулянтов у больных  с синусовым ритмом (даже при дилатации  сердца и наличии тромбов) в настоящее  время нет.

К сожалению, непрямые антикоагулянты не могут быть заменены антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел или их комбинация), так как эффективность лечения в таком случае снижается, а при комбинированной терапии риск кровотечений сопоставим с таковым у варфарина.

Несмотря на то что в официальных рекомендациях  в качестве дополнительных лекарственных  средств лечения ХСН фигурируют лишь статины и антикоагулянты, существует еще целый ряд препара- тов, которые  изучаются и рассматриваются  в качестве перспективных в терапии хронической сердечной недостаточности.

Ингибиторы  ренина

Еще один подход к блокаде РААС - ее угнетение  на наиболее раннем этапе активации (образование ренина) с помощью  специфических ингибиторов ренина (эналкирена, занкирена, ципрокирена, ремики- рена), проходящих испытания в пилотных исследованиях. Препараты данной группы обладают способностью селективно блокировать превращение ангиотензиногена в АТ-I, что определяет их специфичность. Первые испытания ингибиторов ренина при ХСН показали, что эти препараты повышают ударный выброс, снижают среднее АД и ОПС, улучшают почечный кровоток. Более значимый эффект достигается у пациентов, находящихся на терапии диуретиками, которые, как известно, способны активировать РААС. Пока ингибиторы ренина не нашли широкого применения при ХСН, однако используются в терапии артериальной гипертензии (например, алискирен).