Изготовление детских лекарственных форм

Пути введения лекарственных  веществ в организм делят на две  основные группы: энтеральные (ЖКТ) и  парентеральные. К энтеральным относят  пероральное (через рот) и ректальное (через прямую кишку) пути введения. К парентеральным путям введения относят различные виды инъекций, транхео-бронхо-легочное (ингаляция), сублингвальное введение, нанесение лекарств на кожу и слизистые оболочки.

Пероральный способ введения.

Пероральный способ введения лекарств в детской практике для  большой группы препаратов является основным, и при достаточно обоснованном выборе лекарственной формы он дает вполне удовлетворительные результаты. Основные преимущества этого способа: естественность введения препарата  в организм, удобство и достаточная  точность дозирования. Но есть и ряд  недостатков: трудность (а подчас и  невозможность) применения этого способа  в педиатрии; влияние цвета, вкуса, запаха лекарств; влияние пищеварительных  ферментов и составных частей пищи на лекарственные вещества; неэффективность  назначения большого количества препаратов (многие ферменты, гормоны, антибиотики); зависимость скорости всасывания от наполнения пищеварительного тракта и  т.д. К тому же ВОЗ рекомендует  не назначать детям до 7-летнего  возраста твердые дозированные формы - таблетки, капсулы (трудность приема).

На всасывание лекарственных  веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе физико-химические свойства препаратов и особенности  организма больного ребенка (рН желудочного  сока, длительность пребывания пищи в  желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного  тракта, сопутствующие заболевания).  

Растворимость и степень  ионизации лекарственного вещества определяются рН желудка и двенадцатиперстной кишки. При снижении рН лучше всасываются  слабые кислоты, так как в кислой среде они находятся в менее  ионизированной, т.е. более жирорастворимой  форме. Напротив, повышение рН (как, например, при ахлоргидрии) облегчает  всасывание слабых оснований и задерживает  всасывание слабых кислот. В первые часы после рождения рН желудочного  сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько  часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного  сока очень вариабельно и зависит  как от гестационного возраста, так  и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Гипохлоргидрия (рН больше 4,0) отмечается у 19% новорожденных недельного возраста, 16% - 2-недельного возраста и 8% - 3-недельного возраста. 

Лекарственные вещества всасываются  в основном в тонкой кишке, поэтому  скорость опорожнения желудка в  определенной мере влияет на этот процесс. Скорость опорожнения желудка у  новорожденных ниже, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес она повышается. Моторика желудка снижается у  недоношенных детей, при наличии  респираторного дистресс-синдрома, врожденных заболеваниях сердца. Эвакуация пищи из желудка зависит и от ее состава. Материнское молоко увеличивает  скорость опорожнения желудка, в  то время как при повышении  калорийности пищи и содержания жирных кислот с длинными цепями она снижается. В целом у детей в первые 6 мес жизни всасывание лекарственных  веществ происходит медленнее, чем  у взрослых.

Скорость синтеза и  общий объем солей желчных  кислот у новорожденных снижены; в результате уменьшаются скорость и степень всасывания жирорастворимых  лекарственных веществ, витаминов D и E. Содержание бактериальной флоры  в желудочно-кишечном тракте зависит  от гестационного возраста, типа родов, характера питания. Изменение бактериальной  флоры в течение неонатального  периода имеет значение для гидролиза  конъюгатов лекарственных веществ, которые выводятся с желчью. Клиническое  значение этих физиологических изменений  остается неопределенным.

Всасывание лекарственных  веществ может существенно изменяться при наличии у детей различных  сопутствующих заболеваний, которые  влияют на секрецию соляной кислоты  в желудке (проксимальная резекция кишечника), опорожнение желудка (пилоростеноз, застойная сердечная недостаточность), моторику кишечника (заболевания щитовидной железы), секрецию солей желчных  кислот (холестаз), площадь всасывающей  поверхности (синдром укорочения кишечника).   

 

Лекарственные формы  для перорального применения.  

Порошки. В зависимости от количества ингредиентов это однокомпонентные порошки (ксероформная присыпка); двухкомпонентные, один из которых представлен сахаром молочным или глюкозой (большинство порошков), двухкомпонентные, не содержащие ни сахара, ни глюкозы; а также порошки, состоящие из 3 компонентов и более. Наибольший удельный вес среди остальных порошков имеют двухкомпонентные порошки с глюкозой или сахаром. Это объясняется тем, что дозировка лекарственных веществ, как правило, составляет сотые и тысячные доли граммов (витамины, фенобарбитал, димедрол и др.), поэтому для изготовления таких порошков требуется наполнитель, роль которого в данном случае выполняет сахар или же глюкоза.

Согласно данным литературы, твердые лекарственные формы  наиболее устойчивы в отношении  микробной контаминации, но часто  они не удовлетворяют требованиям  в этом отношении.Кроме того, таблетки, используемые для изготовления детских порошков, сами могут служить источниками микроорганизмов (обсеменение таблеток в процессе производства, особенно на стадии грануляции). Следует учитывать, сто сохранению микробной контаминации способствует присутствие углеводов (наполнители для порошков), являющихся хорошим субстратом для развития микроорганизмов.   

Растворы для  внутреннего применения. К сожалению, в настоящее время, для большинства микстур не разработаны условия стерилизации, что объясняется сложностью состава или наличием термолабильных веществ. Микробной порче наиболее подвержены водные извлечения из лекарственного растительного сырья (настои пустырника, валерианы) и микстуры сложного состава. Очень часто в состав жидких детских лекарственных формах для внутреннего применения входят сиропы и/или эликсиры, которые также дают значительную обсемененность.  

 

Ректальный способ введения.

Интересные возможности  представляет в педиатрической практике использование ректального способа  введения лекарственных веществ. Указанный  способ обеспечивает поступление активных ингредиентов большой частью в большой  круг кровообращения, минуя печень, и в значительной степени позволяющего снизить побочное действие за счет исключения длительного и непосредственного  контакта лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудочно-кишечного  тракта. К недостаткам этого пути относят выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте  всасывания препаратов, психологические  затруднения и неудобства применения (на работе, в путешествии и т.п.).

Ректально лекарственные  средства вводят, если ребенок не может  принимать их через рот, внутривенное введение невыполнимо. Нижние и средние  ректальные вены непосредственно впадают  в нижнюю полую вену, поэтому кровь  попадает в системный кровоток, минуя  печень. Это особенно важно для  некоторых препаратов, например, лидокаина  и пропранолола, которые при пероральном  применении подвергаются пресистемному  метаболизму. На ректальное всасывание влияют те же факторы, которые обсуждались  выше в отношении всасывания препаратов при приеме их внутрь. Липофильные  лекарственные средства (барбитураты, бензодиазепин) являются идеальными средствами для ректального применения, так  как они находятся в основном в неионизированной форме и легко  проникают через клеточную мембрану. Ректальное введение тиопентала или  бензодиазепама может быть использовано для быстрой анестезии при  невозможности внутривенных инфузий  или при наличии судорожного  приступа. После ректального введения диазепама (0,25-0,5 мг/кг) детям в возрасте от 2 нед до 11 лет его концентрация в сыворотке крови сравнима с концентрацией при внутривенном введении. Пик сывороточной концентрации отмечается через 6 мин после введения. Потенциально эффективная противосудорожная концентрация в сыворотке крови может поддерживаться от 1 до 3 ч у большинства больных. Ректально вводят свечи (суппозитории) и жидкости с помощью клизм. Этот путь введения используют как для получения местного (например, при язвенном колите), так и системного эффекта.

Суппозитории и ректальные желатиновые капсулы для детей  должны иметь уменьшенную форму  и массу не более 1-1.5г 

 

Парентеральный  путь введения.

инъекционные:

внутривенный 

подкожный

внутримышечный 

внутрикожный 

внутриартериальный 

субарахноидальный

внутриполостной.

неинъекционные:

ингаляционный

интраназальный 

трасдермальный 

введение в  наружный слуховой проход

введение в  конъюктивальный мешок 

интравагинальный 

электрофорез.

 

Преимуществами инъекционного  пути введения являются быстрота наступления  терапевтического эффекта, отсутствие на пути всасывания препаратов ферментных систем, инактивирующие лекарственные  вещества и т.д. Дополнительным положительным  фактором  парентерального   введения  является отсутствие контакта препарата с кишечной микрофлорой, а соответственно и снижается риск развития дисбиотических нарушений. Всасывание лекарственных веществ при внутримышечном введении. Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечного. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры. Водорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Например, натриевая соль фенитоина всасывается в основном в кислой среде и становится нерастворимой в мышце, что объясняет низкую всасываемость фенитоина при внутримышечном введении. В то же время фенобарбитал и бензилпенициллин хорошо всасываются при внутримышечном введении. Оба препарата являются слабыми кислотами и не образуют преципитатов в месте инъекции. На скорость и степень всасывания лекарственных веществ при внутримышечном введении оказывают влияние кровоток в месте инъекции (он снижается при сердечной недостаточности и респираторном дистресс-синдроме), мышечная масса и активность (всасывание замедляется у недоношенных новорожденных и детей, находящихся в неподвижном состоянии). Лучше и полнее всасываются лекарственные средства при введении их в бедро, чем в ягодичную мышцу.

Трансдермальный  путь   введения  лекарственных средств имеет  преимущества  перед  введением  через рот или  парентерально, так как не зависит от pН желудочного содержимого, времени последнего приема пищи, возможностей метаболической активации. Дозированное, постоянное поступление препаратов через кожу исключает большие перепады концентраций, неизбежные при  парентеральном   пути   введения.

Чрескожное всасывание. Многие химические вещества легко проникают  через кожу новорожденных и могут  вызвать тяжелое отравление. В  литературе имеются сообщения о  токсическом действии некоторых  лекарственных средств (гидрокортизон) и химических веществ (пентахлорфенол, содержащийся в стиральном порошке; дезинфекционные растворы, содержащие анилин), попавших на кожу новорожденного. Чрескожное всасывание обратно пропорционально  толщине зернистого слоя и прямо  пропорционально гидрофильности кожи. Зернистый слой у новорожденных  тоньше, чем у взрослых. Кожный покров доношенных детей к моменту рождения обладает барьерными функциями, однако отношение площади поверхности  тела к массе тела у доношенных новорожденных больше, чем у взрослых. Теоретически, если на кожу новорожденного ребенка и взрослого человека нанести лекарственный препарат в одинаковой дозе, рассчитанной на поверхность тела, то доза на 1 кг массы тела у новорожденного окажется в 2-3 раза больше, чем у взрослого. У недоношенных детей выявлено отсутствие врожденных барьерных функций, снижающих чрескожное всасывание.

Способность кожи новорожденных  к всасыванию лекарственных веществ  может быть использована для проведения системной терапии. Например, при  нанесении на кожу геля с теофиллином  недоношенным новорожденным (гестационный возраст от 26 до 30 недель) в возрасте от 1 до 20 дней концентрация теофиллина в сыворотке крови в пределах от 4 до 12 мг/л сохранялась свыше 72 ч. При увеличении постнатального возраста отмечается существенное снижение концентрации теофиллина в крови, что заставляет сомневаться в возможности использования  данного пути его применения.

Недостатком мягких лекарственных  форм (мази, линименты и суппозитории) является то, что они наиболее подвержены микробной контаминации. Проблема обеспечения  стерильности мягких лекарственных  форм очень сложна. В настоящее  время рекомендуется готовить их в асептических условиях, что позволяет  частично снизить их микробную контаминацию.   

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Особенности приготовления  лекарственных форм для новорожденных  и детей первого года жизни.                                                        

 

Все лекарственные средства для новорожденных (для внутреннего  и наружного применения, капли  глазные, масла для обработки  кожных покровов) должны быть стерильны. Растворы внутреннего употребления для новорожденных детей изготавливаются  в асептических условиях,  весо-объемным способом на дистиллированной    воде   без   добавления   стабилизаторов   или консервантов.

Лекарственные средства детей  первого года жизни для приема внутрь должны содержать не более 50 грибов и бактерий суммарно в 1г или 1мл при отсутствии Enterobacteriaceae. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

В лечебно-профилактические учреждения растворы отпускаются    в    объемах   для   одноразового  индивидуального использования   (10-20 мл).    Допускается   отпуск   в   объемах,    рассчитанных на нескольких детей, но не более 200 мл, при условии их одномоментного использования.

По амбулаторным рецептам растворы внутреннего употребления для новорожденных детей отпускаются  из аптек в объеме не более 100 мл.  После вскрытия растворы должны быть использованы в течение 2-х суток при условии хранения их в холодильнике, о чем необходимо сделать отметку на этикетке.

Запрещается готовить растворы, которые не нормированы, если нет  данных об их химической совместимости, условиях стерилизации.

Запрещается готовить одновременно разные растворы или растворы одного наименования, но разной концентрации

Без стабилизаторов готовят  раствор глюкозы 5%, 10%, 25% концентрации (условия стерилизации: 120^о С - 8мин); раствор дибазола 0,01% (условия стерилизации: 120^о С - 8мин); раствор димедрола 0,02% (Раствор димедрола следует использовать только в концентрации 0,02% в фасовке по 10мл; в условиях родильного дома следует воздерживаться от применения растворов димедрола, учитывая его выраженное седативное действие, угнетающее влияние на ЦНС и возможность развития интоксикации); раствор аскорбиновой кислоты 1% (готовят на свежепрокипяченной воде очищенной, при фасовке флаконы заполняют доверху); раствор кислоты хлороводородной 1% (при приготовлении используют разведенную кислоту хлороводородную (8,2-8,4% ГФ Х статья18), принимая ее за 100%) и т.д.