Изготовление детских лекарственных форм

3-7 лет: дыхание более  глубокое и редкое. К 7 годам  достигает 23-25 вдохов-выдохов в  минуту.  

7-11 лет: окончательно формируется  структура легочной ткани. Диаметр  трахеи и бронхов увеличивается  и при заболеваниях дыхательной  системы набухание слизистой  уже не создает серьезной опасности.  Частота дыханий - до 20 вдохов-выдохов  в минуту.  

12-17 лет: дыхательная система  почти как у взрослого человека.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА   

Новорожденные: с появлением на свет у ребенка происходят изменения  в системе кровообращения. Пупочные сосуды и вена прекращают свою деятельность, закрываются внутриутробные каналы кровотока. С первым вдохом начинает работать малый круг кровообращения. Частота пульса - 120-140 ударов в минуту, при кормлении или плаче увеличивается  до 160-200 ударов. Артериальное давление в начале первого месяца - 66/36, а  к концу месяца - 80/45.  

Грудные: до 1 года нарастает  масса сердца. Частота пульса постепенно уменьшается до 125 ударов в минуту. Артериальное давление увеличивается  до 90/63.  

1-3 года: 1 год - пульс 120, в 3 года - 105 ударов в минуту. Артериальное  давление к 3 годам - 95/60.  

3-7 лет: пульс к 7 годам  - 85-90, артериальное давление - 104/67.  

7-11 лет: пульс уменьшается  до 80 ударов в минуту. Артериальное  давление 11-летнего ребенка - в  среднем 110/70.  

11-17 лет: частота пульса - 60-80 ударов в минуту, т.е. как  у взрослого человека. Артериальное  давление к 17 годам - 120/70. Опять  же как у взрослого.  

Рассматривая даже эти, ограниченные сведения, становится очевидным, что  даже один факт различия в гидратации тканей детского и взрослого организмов дает основание предполагать неодинаковость распределения в них лекарственных  веществ, особенно растворимых или  легко солюбилизируемых в присутствии  естественных сорастворителей.  

 

ПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА   

Новорожденные: функционально  незрелая. Повышен обмен веществ, поэтому незначительные погрешности  в диете кормящей грудью матери и  режиме питания ребенка могут  вызвать расстройство пищеварения (диспепсию). Пищеварительные железы еще не развились. Мышцы кишечника  еще мало тренированы и продвижение  пищи по нему замедлено. В первые 10-20 часов жизни кишечник ребенка  почти стерилен, затем начинается заселение его бактериальной  флорой, необходимой для переваривания  пищи. Печень относительно велика.  

Грудные: до 6 месяцев ребенок  питается в основном грудным молоком, воду дают кипяченую. Потом постепенно начинают давать соки, каши. Новые продукты следует вводить в рацион очень  осторожно.  

1-3 года: усваивается более  сложная пища, частота дефекаций  - 1-2 раза в сутки.  

3-11 лет: пищеварительная  система приближается к такой  как у взрослых, а к 11 годам  ничем не отличается от нее.   

 

 

 

ИММУННАЯ СИСТЕМА  

Новорожденные и грудные: часть иммунных веществ ребенок  получает от матери и с грудным  молоком. Но в целом иммунная система  несовершенна, т.е. ребенок плохо  защищен от инфекций.  

1-3 года: увеличивается образование  иммунных клеток, что резко повышает  сопротивляемость организма.  

3-7 лет: организм ребенка  вырабатывает иммунные клетки  в достаточном количестве, поэтому  многие болезни протекают более  легко.  

7-11 лет: защитные силы  организма развиты хорошо. Лабораторные  показатели практически соответствуют  взрослым.  

 

ОРГАНЫ МОЧЕВЫДЕЛЕНИЯ   

Новорожденные: к моменту  рождения почки, мочеточники и мочевой  пузырь сформированы достаточно хорошо. Однако сильный стресс, испытанный ребенком во время родов, кратковременно нарушает обмен веществ. Ребенок мочится всего 5-6 раз в сутки. Со второй недели обмен веществ постепенно стабилизируется, число мочеиспусканий увеличивается до 20-25 раз в сутки.  

Грудные: объем мочевого пузыря увеличивается, стенки становятся эластичнее. К концу первого года число мочеиспусканий уменьшается  до 15-16 раз в сутки.  

1-3 года: совершенствуется  строение почек, и число мочеиспусканий  уменьшается до 10 раз в сутки.  Здоровый ребенок регулирует  акт мочеиспускания самостоятельно. Большинство лекарственных веществ  и/или их метаболитов выводятся  почками. Функция почек у новорожденных  снижена, поэтому выведение с  мочой многих веществ происходит  менее интенсивно, чем у взрослых.  

Почечный кровоток с возрастом  нарастает в результате увеличения минутного объема сердца и уменьшения общего периферического сосудистого  сопротивления. Почечный кровоток у  новорожденных составляет 5-6% от минутного  объема сердца, тогда как у взрослых он достигает 15-25%. При рождении почечный кровоток равен 12 мл/мин (0,72 л/ч), а к 1-му году возрастает до 140 мл/мин (8,4 л/ч).  

При рождении уровень клубочковой  фильтрации прямо пропорционален гестационному  возрасту. Скорость клубочковой фильтрации у всех доношенных новорожденных  к моменту рождения составляет 2-4 мл/мин, у недоношенных-1 мл/мин. В  первые 2-3 дня после рождения она  повышается соответственно до 8-20 мл/мин  и 2-3 мл/мин. Уровня взрослых клубочковая  фильтрация достигает к 2,5-5 мес. Повышение  скорости клубочковой фильтрации после  рождения обусловлено рядом причин: повышением минутного объема сердца и АД, уменьшением общего периферического  сосудистого сопротивления, увеличением  площади поверхности, способной  к фильтрации, размеров пор мембран.  

Функция канальцев почек  у новорожденных также снижена (малые размеры канальцев и  количество функционирующих клеток, низкий кровоток в наружной части  коркового вещества, незрелость энергообеспечивающих процессов). Канальцевый аппарат  созревает позднее клубочкового. Выведение парааминогиппурана, который  секретируется проксимальными канальцами в течение первого года жизни, увеличивается в 10 раз, достигая уровня у взрослых к 8 мес. К лекарственным  средствам, которые выводятся из организма путем канальцевой  секреции, относятся аминогликозиды, цефалоспорины, пенициллин, дигоксин, фуросемид. Применять их следует  особенно осторожно при наличии  нарушения функции почек. 7-11 лет: строение почек как у взрослых. Постепенно нарастает суточное количество мочи.

НЕРВНАЯ СИСТЕМА  

Новорожденные и грудные: незрелая нервная система.  

1-3 года: маленький человечек  начинает осознавать самого себя  и окружающий мир.  

3-7 лет: закладываются  основы интеллекта.  

7-11 лет: расширяются аналитические  возможности.  

12-17 лет: развиваются аналитическое  и абстрактное мышление.

Биотрансформация лекарственных  средств происходит преимущественно  в печени, а также надпочечниках, почках, кишечнике, коже. В результате биотрансформации образуются более  полярные молекулы, которые быстро выводятся из организма с мочой  или желчью. Однако в процессе метаболизма  некоторые препараты превращаются в фармакологически активные вещества..

В организме ребенка с  лекарственными веществами происходят те же биохимические изменения, что  и у взрослых, однако интенсивность  метаболических процессов может  существенно отличаться. В частности, у новорожденных скорость окислительных  реакций с участием цитохрома  Р450 и НАДФ-цитохром-C-редуктазы снижена  вдвое, поэтому биотрансформация лекарственных  веществ, в основе которой лежат  эти реакции, замедляется. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается  их выведение в неизмененном виде.

Состояние других ферментных систем метаболизма (помимо окислительных) у детей менее изучена. Реакции  конъюгации с сульфатами и глицином протекают так же, как у взрослых. В то же время активность глюкуронилтрансферазы, алкогольдегидрогеназы, эстеразы у  новорожденных снижена. Выведение  препаратов, в биотрансформации которых  участвуют перечисленные ферменты, у новорожденного замедляется, а  период их полувыведения увеличивается. Подобные препараты могут подвергаться действию других ферментов, активность которых более высокая. Так, у 2-3-дневных  доношенных детей снижена конъюгация парацетамола с глюкуроновой кислотой, однако препарат активно конъюгируется  с сульфатами.

У детей в первые годы жизни нарушена также глюкуронидизация салициламида, хлорамфеникола. Фенобарбитал может индуцировать активность глюкуронилтрансферазы  у новорожденных.

Биотрансформация некоторых  лекарственных веществ у новорожденных  отличается от таковой у взрослых. Так, реакция метилирования у  плода и новорожденного имеет  важное функциональное значение, поэтому  теофиллин не деметилируется как  у взрослых, а метилируется в кофеин.

Если анатомо-физиологическим  особенностям ребенка всегда уделяется  внимание при изучении патогенеза заболеваний  и их клинических проявлений в  различные периоды детства при обосновании дифференциально-диагностических критериев, то функциональные особенности детского организма с учетом фармакокинетики лекарств зачастую остаются вне зоны внимания либо игнорируются. Педиатр упускает из вида направленность и характер обменных процессов в организме больного ребенка и не учитывает особенности биотрансформации назначаемого средства. Ситуация усугубляется и тем, что при назначении ребенку одновременно нескольких лекарственных средств не всегда принимается во внимание их совместимость, потенцирование, либо наоборот - нивелирование фармакологического эффекта. Но, к сожалению, полипрогмазия в реальной жизни является правилом, а не исключением.

Сама по себе полипрагмазия  обусловливает немалые трудности, поскольку лекарственные взаимодействия у детей мало изучены, хотя врач-педиатр  ориентирован на возможные проявления как антагонизма, так и синергизма препаратов. Некоторые препараты  влияют на усвоение и метаболизм витаминов, особенно жирорастворимых, что не всегда своевременно корригируется у больных  детей. Например, слабительные, холестирамин и ему подобные липидоснижающие  препараты нарушают абсорбцию витаминов  А, Д, Е. Противосудорожные средства, антибиотики, используемые для лечения  инфекции H. pylori, существенным образом  изменяют метаболизм витамина К, одновременно нарушаются усвоение и метаболизм водорастворимых  витаминов.

Превращение препаратов в  детском организме иное, чем у  взрослых. Многие ферментные системы  детоксикации созревают постепенно в процессе развития ребенка. К ним, в частности, относится система  микросомального окисления цитохром Р-450-оксидазы в печени, а также  ферментные системы глутатион-редуктазы, глутатион-трансфераз, УДФ (уридиндифосфатглюкозы)-глюкуронилтрансферазы  и другие. С возрастом изменяется чувствительность тканевых рецепторов к гормонам, гормоноподобным и  другим препаратам с выраженным биологически активным действием.

Какие же факторы влияют на кинетику и метаболизм лекарственных  средств? С возрастом у детей  изменяется относительный объем  распределения жидкостей, преобладает  внеклеточная жидкость, что обусловливает  особенности распределения в  организме ребенка как водорастворимых, так и жирорастворимых лекарственных  средств. Замедляются темпы созревания ферментных систем печени, преобразующих  лекарства в неактивные и водорастворимые  формы. В детском возрасте низкая почечная гломерулярная фильтрация, ограничивающая процессы выведения  лекарств и их метаболитов с мочой, снижена способность белков печени (лигандины) и плазмы крови связывать  лекарственные препараты и ксенобиотики, повышена проницаемость мембранных структур капилляров, гематоэнцефалического  барьера. При назначении лечения  необходимо также учитывать состояние  желез внутренней секреции у детей, как известно, играющих немаловажную роль в метаболизме лекарственных  средств. При снижении функциональной способности щитовидной железы, тем более врожденном гипотиреозе, в той или иной мере изменяется и метаболизм лекарств.

К числу малоизученных  аспектов педиатрии относится фармакогенетика, хотя именно генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.п., во многом определяются переносимость  лекарственных средств, их безопасность и эффективность.

Эффективный препарат, стоимость  которого может быть достаточно высокой, нередко для ребенка оказывается  отнюдь не безопасным. Например, применяющиеся  у взрослых схемы лечения гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с  пресловутой H. pylori, не всегда могут  быть экстраполированы на детей, поскольку  в них могут использоваться антибиотики  тетрациклинового ряда. Побочные действия этих препаратов на организм ребенка  общеизвестны. В детской гастроэнтерологии  аспекту безопасности фармакотерапии уделяется достаточно внимания. В  то же время эти аспекты, к сожалению, не всегда известны врачам-педиатрам. На примере циметидина препарата  первого поколения блокаторов Н2-рецепторов гистамина хотелось бы напомнить, что  помимо эффективного снижения концентрации соляной (или хлористоводородной) кислоты  у подавляющего большинства детей  препарат вызывал многочисленные нежелательные  эффекты. Кроме нарушений функции  печени и почек, гематологических и  иммунологических отклонений, у детей  отмечались выраженные нейровегетативные  и психоэ-моциональные изменения. Препарат негативно действовал на железы внутренней секреции. Именно опасность риска  возникновения негативного воздействия  на становление гонадотропной функции  у детей в пре- и пубертатном  периодах удерживала детских гастроэнтерологов  от широкого применения циметидина при  лечении больных с гастродуоденальными  заболеваниями. Причина разнообразных  нежелательных реакций данного  препарата заключалась в том, что родственные к нему рецепторы  широко распространены в клетках  печени, эндокринных органах, нервной  ткани и даже лимфоцитах. Новые  поколения этой же группы лекарственных  средств, такие как ранитидин, фамотидин, обладают исключительной селективностью в отношении Н2-рецепторов и, за исключением  индивидуальной непереносимости, безопасны  и эффективны в детском возрасте. В связи с вышеизложенным хотелось бы еще раз обратить внимание, что  вопрос о назначении лекарственных  препаратов должен решать специалист.   

 

 

 

 

 

 

  Пути введения  и лекарственные формы в педиатрии.   

Среди условий, влияющих на силу и характер действия лекарственных  веществ на детей, важное место занимают пути их введения, от которых, в свою очередь, зависит скорость поступления  лекарственного вещества в организм и, следовательно, скорость возрастания  концентрации его в крови и  тканях.