История развитя антидепрессантов, их классификация и механизм действия

4.2. Механизм действия в соответствии с классификацией антидепрессантов.

Современная классификация  антидепрессантов, основанная на особенностях механизма их действия, фармакологического и нейрохимического профиля, принятая в экспериментальной и клинической  психофармакологии, представлена в табл. 3.3. Наряду с трициклическими (классическими) антидепрессантами в настоящее время широкое применение находят препараты разного химического строения. Для антидепрессантов разных групп, отличающихся по химической структуре, характерна различная степень селективности сродства к мембранным транспортерам моноаминов - НА, серотонина, дофамина (ДА), а также к отдельным рецепторам. Количественной характеристикой сродства (аффинитета) препарата к тому или иному макромолекулярному комплексу, т.е. рецептору или транспортному белку, является величина IC50, представляющая собой 50% ингибиторную концентрацию данного вещества. Характеристики сродства для ряда антидепрессантов представлены в табл. 4.3. Из приведенных данных видно, что группа классических антидепрессантов (ТЦА) отличается значительной неоднородностью сродства к отдельным моноаминовым транспортерам. Так, имипрамин, обладая практически одинаковым аффинитетом к переносчикам 5-НТ и НА, проявляет значительно меньшее сродство к системе захвата ДА. Дезипрамин, как и амитриптилин, обладает более высоким сродством к переносчику НА.

Обращает на себя внимание высокая степень селективности хломипрамина (близкий структурный аналог имипрамина) по отношению к процессу захвата 5-HT. По существу этот препарат можно рассматривать как первый представитель СИОЗС. Для группы в целом характерно низкое сродство к переносчику ДА. Близки к хломипрамину по активности и избирательности сродства к переносчику серотонина циталопрам и флуоксетин,а также пароксетин и сертралин, относящиеся к группе СИОЗС. Эти вещества мало влияют на обратный захват катехоламинов - НА и ДА. Номифензин и мапротилин, напротив, проявляют свойства селективных ингибиторов обратного захвата НА. Прежде всего следует отметить, что, несмотря на появление большого числа новых препаратов с более избирательным действием на обратный захват НА/серотонина, классические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин по-прежнему широко используются в лечении депрессивных состояний, представляя собой своего рода "золотой стандарт".

Главным отличием классических ТЦА является относительно широкий  нейрохимический профиль, т.е. способность  воздействовать не только на захват моноаминов, но и на центральные и периферические холинорецепторы мускаринового типа, альфа-адрено- и гистаминовые рецепторы. С этим свойством связано большинство побочных эффектов антидепрессантов (седативный эффект,ортостатическая гипотензия, аритмогенное действие, кардиотоксичность, нарушение аккомодации, дизурические расстройства и др.). Антидепрессанты II поколения, к числу которых относятся селективные ингибиторы захвата моноаминов, обладают более узким нейрохимическим профилем, не проявляют аффинитета к большинству рецепторов и в связи с этим лучше переносятся, у них меньше выражены отмеченные выше побочные эффекты. Вместе с тем, как показали широкие клинические исследования, новые антидепрессанты по терапевтической эффективности, как правило, не превосходят своих классических предшественников первой генерации. Наиболее близкими к последним по механизму действия являются препараты группы СИОЗНС, избирательно ингибирующие захват НА и серотонина приблизительно в одном диапазоне концентраций и не оказывающие существенного влияния на другие нейромедиаторные системы. Представителями этой группы являются венлафаксин и милнаципран, показавшие антидепрессивный эффект при клинических испытаниях. Сообщается о более быстром наступлении терапевтического эффекта, наблюдавшегося в случае применения венлафаксина уже в течение первых 2 нед. Несмотря на кажущееся сходство нейрохимического действия НА/5-HT ингибиторов обратного захвата с механизмом, хорошо известным для антидепрессантов типа имипрамина, различие между ними состоит в отсутствии у препаратов группы СИОЗНС способности вызывать десенситизацию бета-адренорецепторов, характерную для действия ТЦА.

Серотонинергические антидепрессанты (группа СИОЗС) к настоящему времени  достаточно полно изучены как  в экспериментальных условиях,так и в клинике. Характерное для этих веществ высокоизбирательное угнетение обратного захвата серотонина принято рассматривать как один из ведущихкомпонентов механизма антидепрессивного эффекта. Получен ряд экспериментальных доказательств усиления серотонинергической функции при действии этих веществ. Показано, в частности, что при хроническом, но не однократном введении антидепрессантов группы СИОЗС наблюдается повышение внеклеточной концентрации серотонина в диализатах фронтальной коры мозга крыс, что согласуется с представлением об усилении центральной серотонинергической нейропередачи. Способность угнетать обратный захват серотонина проявляется не только в опытах in vitro, но и in vivo. Интересно, однако, отметить, что корреляции между этими показателями и средними терапевтическими дозами тех же антидепрессантов в клинических условиях не наблюдается. Так, нетрудно видеть, что флуоксетин, значительно уступая пароксетину по своей активности в эксперименте, в клинических условиях равно эффективен последнему. В целом наблюдается большее соответствие терапевтически эффективных доз в клинике данным экспериментов in vivo. Кломипрамин на порядок активнее имипрамина и амитриптилина, однако в клинике терапевтический эффект всех трех препаратов наблюдается в одном и том же диапазоне доз. Флуоксетин, наиболее известный препарат этой группы, отличается более продолжительным действием, а также способностью метаболизироваться с образованием фармакологически активного дезметильного производного. Период полужизни флуоксетина и его метаболита превышает 7 дней, что должно учитываться в случае отмены препарата и при переходе к другой терапии. Ингибиторы МАО, например, могут применяться не ранее чем через 5 нед после отмены флуоксетина. Широкое применение в последнее время получил пароксетин, один из наиболее мощных и селективных ингибиторов захвата серотонина. Препарат вызывает адаптивные изменения в состоянии соматодендритных(тип 5-HT_1A) и терминальных (HT_1B/1D) ауторецепторов серотонина, ингибирует активность NO-синтазы, фермента, катализирующего образование оксида азота. Пароксетин нетоксичен, хорошо переносится, эффективен не только при депрессии, но и при лечении тревожных состояний.

В группе ингибиторов МАО  появились вещества, проявляющие  способность к обратимому угнетению  активности фермента - это отечественный4-циклический  антидепрессант пиразидол, созданный  в Центре химии лекарственных  средств ВНИХФИ, и моклобемид - производное бензамида, близкое по структуре ксульпириду. Моклобемид является ингибитором МАО-А изоформы фермента, его преимуществом по сравнению с ингибиторами типа фенелзина является возможность применения одновременно с пищевыми продуктами, содержащими тирозин (отсутствие "сырного" эффекта). Ингибиторы МАО-В в терапии депрессий не используются .Остается неясным, соответствуют ли ингибиторы МАО по своей терапевтической эффективности при лечении депрессий эталонным ТЦА. Особое место в ряду антидепрессантов занимает трициклическое производное дибензотиазепина тианептин (синоним - коаксил), механизм действия которого связывают с активацией процессов обратного захвата серотонина, что в свете современных данных о роли серотонинергического дефицита как вероятной нейрохимической основы депрессивных состояний представляется парадоксом. Как известно, все клинически эффективные антидепрессанты вызывают увеличение концентрации нейротрансмиттеров, прежде всего серотонина, в синаптическом пространстве путем ингибирования их обратного захвата или замедления метаболической деградации. В этом смысле целью терапии антидепрессантами является усиление центральной серотонинергической нейропередачи.

Клиническая эффективность препаратов из группы СИОЗС в целом подтверждает гипотезу серотонинового дефицита, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований. По экспериментальным данным, тианептин проявляет фармакологические свойства, характерные для типичных антидепрессантов. Клинические исследования, включая результаты европейских многоцентровых испытаний, указывают на эффективность тианептина, сравнимую с таковой имипрамина и амитриптилина. По экспериментальным данным, усиление захвата серотонина в структурах коры и гиппокампа достигало 28% при однократном и 71%при хроническом введении препарата. Сходные данные получены при регистрации аналогичного показателя на тромбоцитах больных, леченных тианептином. Показано, что тианептин не увеличивает внеклеточную концентрацию серотонина, но повышает уровень ДА в nucleus accumbens при микродиализном исследовании и уменьшает вызванное стрессом повышение выброса НА во фронтальной коре. Известно также, что препарат обладает анксиолитической активностью. Парадокс заключается в том, что в основе антидепрессивного эффекта тианептина лежит воздействие на показатели серотонинергической нейропередачи, прямо противоположное тому, что характерно для представителей группы СИОЗС.

Родоначальником новой группы антидепрессантов с преимущественно рецепторным механизмом действия является миансерин, получивший название атипичного антидепрессанта в связи с отсутствием у него заметного влияния на обратный захват моноаминов и способности ингибировать МАО. Оказалось, что миансерин, как и его аналоги миртазапин и сетиптилин(4-циклические соединения, по структуре напоминающие пиразидол), являются блокаторами альфа₂-адренорецепторов, локализованных напресинаптических окончаниях адрен- и серотонинергических нейронов. Рецепторы этого типа осуществляют тормозной контроль высвобождения нейромедиаторов, т.е. НА и серотонина, а их блокада ведет к усилению нейропередачи в соответствующих синапсах. В опытах in vitro и in vivo было показано, что миансерин вызывает увеличение пресинаптического выброса НА и устраняет эффект клонидина, агониста альфа₂-адренорецепторов. Кроме того, препарат угнетает постсинаптические 5-HT₂ серотониновые рецепторы.

Характерные побочные эффекты  миансерина, такие как ортостатическая гипотензия иседативное действие, связывают с влиянием препарата на альфа₁-адрено- и Н₁-гистаминовые рецепторы мозга. Один из новых представителей этой группы - нафазодон - наряду с рецепторным действием обладает сродством к серотониновому мембранному транспортеру, что сближает его с веществами группы СИОЗС. Благодаря угнетающему влиянию на постсинаптические 5-HT₂-рецепторы препарат обладает анксиолитическим действием, что определяет возможность расширения показаний для его клинического применения при лечении тревожной депрессии.

Интересной особенностью нафазодона оказалась его способность в отличие от большинства антидепрессантов увеличивать долю быстроволнового сна и оказывать нормализующее влияние на его структуру, часто нарушенную придепрессии. Другой представитель антидепрессантов этой группы - миртазапин, антагонист пресинаптических альфа-адренорецепторов - обладает, кроме того, угнетающим влиянием на постсинаптические рецепторы типа 5-HT₂ и 5-HT₃.Суммарный эффект может определяться функциональным соотношением облегчающих и угнетающих воздействий в функционально неоднородных серотонинергических путяхмозга. Высокая активность антидепрессантов, способных селективно модулировать нейропередачу в серотонинергических системах мозга, хорошо согласуется с представлениями о роли серотонина в регуляции ряда важнейших функций организма.[3]

Таблица 4.3. Избирательность  сродства антидепрессантов к специфическим  мембранным переносчикам нейромедиаторов-моноаминов.

Антидепрессанты	50% ингибиторная концентрация (мкМ) 5-НТ	НА	ДА
Трициклические
Имипрамин	0,5	0,2	8,7
Дезипрамин	0,2	0,03	50,0
Амитриптилин	0,49	0,05	4,0
Хломипрамин	0,04	0,3	12,0
Не трициклические
Номифензин	12,0	0,03	0,14
Мапротилин	30,0	0,08	-
Циталопрам	0,014	32,0	-
Флуоксетин	0,06	10,0	-
Зимелидин	0,24	2,7	12,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список  литературы

1. http://zn.ua/HEALTH/ot_depressii_stradayut_350_millionov_chelovek_na_planete.html
2. Шмигель Н.Е. Депрессия… Выход есть! / Журнал «РиТМ Психология для всех». – 2012. - № 2. – С. 9-11.
3. К. С. Даевский «Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия». Институт фармакологии РАМН, Москва., Том №3, 2001 г.
4. Машковский М. Д., Андреева Н. И. // Журнал неврологии и психиатрии. — 1975. — Т. 3. — С. 430—435.
5. http://www.ukrrudprom.ua/digest/Gorodskih_giteley_kosit_depressiya.html
6. Мосолов C. Н., Костюкова Е. Г., Сердитов О. В. Серотониновый синдром при лечении депрессии // Международный журнал медицинской практики. — МедиаСфера, 2000. — № 8.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Содержание

1. Общие положения
2. История развития антидепрессантов
3. Классификации антидепрессантов
1. Классификация по химическому строению
2. Классификация по механизму действия
3. Клиническая классификация
4. Классификация по М.Д. Машовскому
4. Механизм биологической активности антидепрессантов
1. Механизм усваивания антидепрессантов
2. Механизм действия в соответствии с классификацией антидепрессантов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

МИНИСТЕРСТВО  ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

ГВУЗ  «УГХТУ»

Кафедра технологии

 органических веществ  и 

фармацевтических препаратов

 

 

 

 

 

Индивидуальное задание

На тему: Психотропные лекарственные средства: антидепрессанты.

 

 

 

 

Выполнила: ст.гр. 4-Ф-96

Куриная А.Р.

Проверил: Ничволода В.М.

 

 

 

 

 

 

 

 

Днепропетровск 2

013 г.