История развитя антидепрессантов, их классификация и механизм действия

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 1.4 Действие серотонин-активных антидепрессантов.

Антидепрессанты различными путями повышают содержание серотонина в межнейрональной щели.

У пациентов с депрессией изменения обнаруживались уже с  первых дней 1-й недели, гораздо раньше, чем клинические проявлялся эффект лечения и восстанавливался фон  настроения.

То есть, не поднятие настроения приводит к снижению эмоциональных  изменений, а наоборот снижение эмоциональных  изменений приводит к восстановлению настроения.

Самыми выраженными побочными  эффектами обладают трициклические антидепрессанты.

Трициклические антидепрессанты  поражают действие других медиаторов, участвующих в регуляции различных  процессов в организме. Это приводит к побочным эффектам, которые проявляются  по разному в зависимости от того, какой трициклический антидепрессант принимать. Это может быть вялость, сухость во рту, более редко – кожные заболевания. При длительном применении оказывает кардиотоксическое действие. Нельзя применять их и тем, кто страдает биполярной депрессией. Кроме того, трициклические антидепрессанты взаимодействуют нежелательным образом со многими соматотропными препаратами (тиреоидными и стероидными гормонами, сердечными гликозидами и др.). К таким препаратам относится амизол, доксепин. Они оба не совместимы с ингибиторами МАО.

Ингибиторы моноаминооксидазы  также могут вызывать сильные  побочные эффекты. Токсичные эффекты  МАО-ингибиторов более разнообразны и являются потенциально гораздо более серьезными, чем таковые у большинства других терапевтических средств, используемых в лечении психиатрических больных. Они опасно взаимодействуют со многими продуктами питания и с другими лекарствами, вызывают резкое повышение артериального давления. Должна соблюдаться особая диета. К мене серьезным побочным эффектам относятся: головокружение, головная боль, задержка эякуляции и мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечеткое зрение  и кожные сыпи. Прекращение приема лекарства – как и других антидепрессантов – должно быть постепенным. Внезапное прекращение может вызвать ряд симптомов, включая тошноту, рвоту, потерю аппетита, головную боль, бессонницу и тревогу. Бессонница и тревога могут случаться, даже если происходит постепенное прекращение приема лекарства.[5]

Серотонинергические антидепрессанты (группа СИОЗС) к настоящему времени  достаточно полно изучены как  в экспериментальных условиях, так  и в клинике. Действие препаратов обратного захвата серотонина направлено на увеличение снабжения мозга медиатором серотонином, регулирующим настроение. Они не поражают другие химические субстанции мозга. Поэтому они вызывают меньше побочных эффектов. Наиболее обычные побочные эффекты: нервность, волнение, бессонница, головные боли, тошнота. Реже бывает вялость, сонливость, частая зевота, усиленное потоотделение, кожные воспаления. В числе серьезных побочных эффектов: половые расстройства в виде угасшего интереса к партнеру, пониженного полового возбуждения и трудностей в достижении оргазма. . Не рекомендуется принимать эти препараты больным с биполярной депрессией – эти  антидепрессанты  могут привести к появлению гипоманиакальных и маниакальных состояний. Нельзя их принимать и больным с нездоровой печенью, поскольку биохимические превращения ингибиторов обратного захвата серотонина совершаются именно в этом органе.

Препараты, стабилизирующие  настроение применяют в лечении  биполярной депрессии для выравнивания настроения, которое может колебаться, периодически то повышаясь, то понижаясь. В первую очередь это препараты лития. Применяют еще и противосудорожные препараты.

Литий смягчает тоску при  депрессии, сдерживает проявления повышенного  настроения при мании и сохраняет  равновесие в период нормального  состояния. В форме лекарственного средства литий представляет собой  минеральную соль – карбонат лития  или цитрат лития. Побочные эффекты: боли в желудке, тошнота, рвота, понос, легкий тремор пальцев рук, утомляемость, слабость, спутанность сознания, угри, неприятный вкус во рту, снижение памяти, выпадение волос.

Антиконвульсанты – эти  противосудорожные препараты подавляют  манию и предупреждают возникновение  приступов болезни. 

Таблица 1.5.  Оказываемое действие на рецепторы и побочные эффекты.

Рецепторы и нейро-трансмиттеры, на которое оказывается  воздействие	Разновидность воздействия	Типичные побочные эфекты
М1(блокада холинергических мускариновых рецепторов)	Антимускариновое/антихолинэр-гическое	· Сухость во рту  · Нарушения аккомодации  · Запоры  · Нарушения  мочеиспускания  · Обострение  закрытоугольной  глаукомы  · Сердечные аритмии
Н1(блокада гистаминовых-1 рецепторов)	антигистаминное	· Седация  · Сонливость  · Дневная усталость  · Повышенный аппетит  · Прибавка веса  · Метаболический  синдром
α1/2(антагонизм к альфа-1, альфа-2 рецепторам)	антиадренергическое	· Гипотония
Nα(антагонизм к норадреналин - рецепторам)	Подавление обратного захвата  норадреналина	· Тремор  · Тахикардия  · Беспокойство  · Нарушения сна  · Гипертония
5-HT(антагонизм к серотонин-рецепторам)	Подавление обратного захвата  серотонина	· Тошнота  · Подавление аппетита  · Потеря веса  · Головная боль  · Сексуальная  дисфункция  · Серотониновый  синдром  · SIADH(синдром нарушения нормальной секреции антидиуретического гормона)  · Повышение риска  кровотечения

При длительном приёме антидепрессантов может приводить к перенапряжению регуляторных механизмов, вызывая сбои в их работе. Следует, что длительный приём может вести к деградации гомеостатических механизмов, регулирующих обмен серотонина.

Также возможен рецидив после  отмены антидепрессантов. Блокируя переносчик, антидепрессанты нарушают ключевое звено механизма, в результате чего возврат к равновесному состоянию  становится невозможным.

Возможно низкая эффективность антидепрессантов указывает на то, что серотонин не вовлечён в регулирование депрессивных симптомов. Однако также можно предполагать, что механизмы гомеостаза, регулирующие обмен серотонина, остаются сохранными, поскольку мозг противодействует влиянию антидепрессантов.[3]

 

 

 

Усовершенствованное представление  о действии антидепрессантов выглядит так (схема 1.6):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. История открытия антидепрессантов

Откуда пошла психофармакология?

Она берет начало в 1876 г., когда немецкая фирма BASF («Badische Anilin- & Soda-Fabrik» / «Бадише анилин- унд сода- фабрик»), изобрела метиленовый синий. Это первое вещество из группы фенотиазинов, но в то время об этом никто не знал. Метиленовый синий — очень популярная молекула. Например пиоктаннин — 1–2% раствор метиленового синего — известен нам как синька медицинская, хотя сейчас она вытеснена бриллиантовым зеленым, желтым йодом и бесцветной перекисью водорода. Еще метиленовым синим когда-то лечили малярию, отравления угарным газом, получали из него инсектициды и применяли для лечения глистов в ветеринарии. В 1883 г из дифениламина получают собственно сам фенотиазин. В дальнейшем из фенотиазина выросло множество разных полезных веществ.

С начала ХХ века его производные стали применять в ветеринарии как глистогонное средство. С начала 30-х годов фенотиазин стали пробовать как антигистаминное средство, и в 1947 г изобрели прометазин – одно из  первых антигистаминных средств наряду с открытым в 1943 г димедролом. Это лекарства применятся и по сей день.

Прометазин проявил ярко выражен седативный, подавляющий эффект, и хирурги стали использовать его в коктейлях для наркоза. Пытаясь усилить тормозящие действие, в 1950-м году получили хлорпромазин, а в 1951 г он попадает в руки к психиатрам.

Параллельно этому в 1952-м  году изобретают ипрониазид – средство для лечения туберкулеза. На тот момент открытая форма туберкулеза практически всегда означала смертный приговор. Естественно, перспектива неминуемой гибели вызывала у пациентов подавленность и печаль. Усугублялось положение тем, что лекарства не очень-то помогали, но тем парадоксальнее было наблюдение фтизиатров, что больные под действием ипрониазида становятся неадекватно счастливыми. Ипрониазид оказался первым в истории антидепрессантом из группы ингибиторов моноаминоксидазы; в настоящее время он не используется из-за сложностей с применением в медицинской практике.

В середине 50-е годы стали активно искать другие психотропные средства, подобные аминазину. Так, в 1955 г появился имипрамин – трициклический бензозепиновый аналог аминазина. Так началась эра трициклических антидепрессантов, которые до прихода прозака были безусловно доминирующей группой в своем классе, да и сейчас находят широчайшее применение. В 1961 г зарегистрировано производное имипрамина под именем амитриптилин – величайший антидепрессант всех времен и народов.

Что касается депрессий, до первой психофармакологической революции их лечили наркотиками. Опиаты применялись до конца 50-х, амфетамины — до середины 60-х. Потом в наш мир пришли амитриптилин и компания, и наркотики постепенно отошли в тень из-за их очевидных побочных эффектов. С конца 50-х стало известно про биогенные амины — норадреналин, дофамин, серотонин. С конца 60-х появились сильные подозрения, что серотонин отвечает за развитие депрессивных состояний. В середине 70-е сформировалась биологическая теория, согласно которой во время депрессии в мозгу понижается концентрация некоторых медиаторов в синапсе. В 1977 г. синтезировали флюоксетин, но испытания он прошел только к 1987 году, и поступил в продажу в 1991 г. под именем «Прозак» (14 лет от синтеза до прилавка — сравните с годом-двумя, которые уходили на это в 50–60-е). Так появился первый в мире селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который развязал вторую фармакологическую революцию и озолотил фирму Эли-Лилли. К 1992-му году Прозак достиг объем продаж свыше 1 млрд. долларов, сделав этот препарат одним из ведущих во всех странах мира.

В сентябре 1991 г на заседании Консультативного комитета по психофармакологическим лекарствам при FDA США было решено, что не имеется «достоверных доказательств» в пользу заключения, что использование антидепрессантов в целом и прозака в частности вызывает появление интенсификации суицидальных актов или других видов агрессивного поведения.

Рисунок 2.2 Краткая  хронология развития антидепрессантов. 

Первым оригинальным советским  антидепрессантом трициклической структуры  является азафен, которому впоследствии ВОЗ присвоила международное непатентованное название пипофезин. Азавен разработан во ВНИХФИ в лаборатории синтеза противотуберкулёзных соединений под руководством М. Н. Щукиной и изучен в лаборатории фармакологии под руководством М. Д. Машковского. Разрешён к медицинскому применению в СССР с 1970 года. В 1996 году производство препарата в России было прекращено в связи с отсутствием сырья для его изготовления. С 2005 года производство азафена в России возобновлено.

К достижениям советских психофармакологов следует отнести разработанный во ВНИХФИ М. Д. Машковским и Н. И. Андреевой препарат пиразидол, впоследствии получивший международное непатентованное название пирлиндол. Пиразидол разрешён к медицинскому применению в СССР с 1975 года.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 2.3. Хронологическая таблица открытия антидепрессантов

Дата	Событие
1876 г.	Фирма BASF изобретает метиленовый синий.
1883 г.	Получение фенотиазина из дифениламина.
нач. ХХ в.	Применение фенотиазина  в ветеринарии.
1930-е гг.	Первые пробы применения фенотиазина как антиаллергического средства.
1947 г.	Открытие прометазина.
1950 г.	Получение хлорпромазина.
1951 г.	Хлорпромазином заинтересовались психиатры.
1952 г.	Открытие ипрониазида.
сер. 50-х гг.	Поиск других психотропных средств.
1955 г.	Открытие имипрамина.
кон. 50-х гг.	Появление биогенных аминов – норадреналин, дофамин, серотонин.
1961 г.	Регистрация производного имипрамина – амитриптилин.
кон. 1960-х гг.	Подозрения, что серотонин  отвечает за развитие депрессивных состояний.
1970 г.	Азафен разрешен к применению в СССР.
сер. 1970-х гг.	Биологические теории.
1975 г.	Пиразидол разрешен к применению в СССР.
1977 г.	Синтез флюоксетина.
1987 г.	Испытания флюоксетина.
1991 г.	Поступление флюоксетина  в продажу под названием «Прозак».
1996 г.	Прекращено производство азафена в России.
2005 г.	Возобновлено производства азафена.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Классификации антидепрессантов