История развитя антидепрессантов, их классификация и механизм действия

Существуют различные  классификации антидепрессантов, такие  как: по химическому строению, по механизму  действия, классификация по М. Д.  Машковскому, и клиническая классификация.

Наиболее удобная для  практического применения следующая  классификация антидепрессантов:

1. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов

• Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имизин, амитриптилин)
• Избирательного действия
• Блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин)
• Блокирующие нейрональный захват норадреналина (мапротилин)

2. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)
• неизбирательного действия, ингибируют МАО-А и МАО-В (ниаламид, трансамин)
• избирательного действия, ингибируют МАО-А (моклобедим)
3. Агонисты рецепторов моноаминов

• Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты
• Специфические серотонинергические антидепрессанты

3.1 Антидепрессанты в зависимости от их химической структуры можно разделить на трициклические, четырехциклические, производные гидразина, и хлорбензамида, средства из разных химических групп (табл. 3.1 ).[6]

Таблица 3.1. Классификация антидепрессантов по химической структуре

Химическая группа	Наименование
Трициклические	Амитриптилин  ( триптизол, амитриптилин), имипрамин ( мелипрамин), кломипрамин ( анафранил)
Атипичные трициклические производные	Тианептин ( коаксил)
Тетрациклические	Миансерин ( леривон), миртазапин   ( ремирон), мапротилин ( лудиомил), пирлиндол ( пиразидол)
Бициклические	Сертралин ( золофт), пароксетин   ( паксил), тразодон ( триттико), циталопрам ( ципрамил)
Моноциклические	Флуоксетин ( прозак), флувоксамин ( феварин, флувокс), венлафаксин ( эффексор), милнаципран ( иксел)
Производные аденозил - метионина	5 – аденозилметионин ( гептрал)
Производные бензамидов	Моклобемид ( аурорикс)
Производные карбогидразина	Изокарбоксазид ( марплан)
Производные циклопропиламина	Транилципромин ( парнат)
Производные гидразина	Фенилзин ( нардил), ниаламид ( ниамид), ипрониазид ( марсилид)

 

3.2 Однако существует еще и классификация антидепрессантов по механизму действия, которая приведена в таблице 3.2.

Таблица 3.2.  Классификация  антидепрессантов по механизму действия

 

Механизм действия антидепрессантов	Наименование
Селективные ингибиторы обратного  захвата серотонина  ( СИОЗС)	Флуоксетин ( прозак, портал, профлузак), сертралин ( золофт, стимулотон), пароксетин ( паксил, рексетин), флувоксамин ( феварин), циталопрам ( ципрамил)*
Ингибиторы моноаминоксидазы ( ИМАО)	Ниаламид ( нуредал)
Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа А (ОИМАО – А)	Пиразидол, моклобемид  ( аурорикс)
Селективные блокаторы обратного захвата норадреналина (СБОЗН)	Миансерин ( леривон), мапротилин  ( лудиомил)
Селективные ингибиторы обратного  захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)	Венлафаксин  ( эффексор), милнаципран ( иксел)
Норадренергический и серотонинергический антидепрессант  ( НССА)	Миртазапин ( ремирон)
Селективный стимулятор обратного  захвата серотонина (ССОЗС)	Тианептин ( коаксил)
Неселективные ингибиторы норадреналина  и серотонина	Амитриптилин, имипрамин  ( мелипрамин), кломипрамин  ( анафранил), доксепин ( синекван), деипрамин ( петилил)

3.3 Также предложено классифицировать антидепрессанты по клиническому эффекту. Это классификация представлена в таблице 3.3.

Таблица 3.3. Клиническая классификация антидепрессантов

Антидепрессанты - седатики	Фторацизин тримипрамин (сюрмонтил, герфонал, сапилент) доксепин (синэкван, новоксапин, апонал) амитриптилин (лароксил, элавил, дамилен, триптизол) миансерин (леривон, толван, миансан, атимил) миртазапин (ремерон, мепирзапин)  амоксапин (моксадил, азендин, демолокс) азафен (пипофезин) бутриптилин (эваден) альпразолам (ксанакс, альзолам, кассадан) адиназолам (дерацин) оксилидин (бензоклидин) тразодон (дезерил, триттико, прагмарель) кловоксамин флувоксамин (феварин, флоксифрал, мироксим) фемоксетин (малексил) опипрамол (инсидон, прамалон) медифоксамин (кледиаль, гердаксил)  мефазодон (серзон)
Антидепрессанты сбалансированного действия	венлафаксин (эффексор)  триптофан (атримон, бикалм, биотин) 5-окситриптофан (окситриптан, левотим, претонин) мапротилин (лудиомил) ноксиптилин (агедал, ногедал, дибензоксин) досулепин (дотиепин, протиаден, идом) мелитрацен (траусабун, адаптол, метраксил) дибензепин (экатрил, новерил, неодалит, депрекс) диметакрин (истонил) тианептин (стаблон, коаксил)  лофепрамин (гамонил, тимелит)  мидалципрам (милнаципрам) кинупрамин (кеворил, кинуприн)  пропизепин (вагран) ритансерин сертралин (золофт) пароксетин (аропакс, паксил) пиразидол (пирлиндол) кароксазон (тимостенил, суродил) кломипрамин (анафранил, гидифен)
Антидепрессанты - стимуляторы	вилоксазин (вивалан, эмовит) s-аденозилметионин (самир, гептрал) иприндол (галатур, прондол, тертран) инказан (метралиндол) бефол цефердин имипрамин (мелипрамин, тофранил, прилойган) минаприн (кантор) нортриптилин (авентил, психостил, нортрилен) бефуралин протриптилин (вивактил, конкордин)  метапрамин (тимаксель) томоксетин дезипрамин (пертофран, петилил, норпрамин) циталопрам флуоксетин (прозак, продел)  аминептин (сюрвектор) бупропион (велбутрин, амфебутамол) толоксатон (гуморил, перенум)  брофаромин моклобемид (аурорикс)  индопан сиднофен ниаламид (нудерал, новазид) ипрониазид (ипразид, марсилид) транилципромин (трансамин, парнот) фенелзин (нардил)

 

3.4 Есть не менее интересная классификация антидепрессантов. Это классификация по Машковскому. Антидепрессанты входят в группу препаратов для лечения заболеваний нервной системы. Они находятся под кодом N06, которая имеет название психоаналептики. Подробная классификация по Машковскому группы антидепрессанты приведена в таблице 3.4.

Таблица 3.4. Классификация  антидепрессантов по Машковскому.

Код N06A Антидепрессанты
N06AA Неселективные ингибиторы  обратного захвата моноаминов	N06AA02 Имипрамин N06AA04 Кломипрамин         N06AA09 Амитриптилин         N06AA21 Мапротилин
N06AB Cелективные ингибиторы обратного захвата серотонина	N06AB03 Флуоксетин         N06AB04 Циталопрам         N06AB05 Пароксетин         N06AB06 Сертралин         N06AB08 Флувоксамин         N06AB10 Эсциталопрам
N06AG Ингибиторы моноаминоксидазы  типа A	N06AG02 Моклобемид
N06AX Прочие антидепрессанты	N06AX03 Миансерин         N06AX05 Тразодон         N06AX11 Миртазапин         N06AX12 Бупропион         N06AX14 Тианептин         N06AX16 Венлафаксин         N06AX17 Милнаципарин         N06AX21 Дулоксетин         N06AX22 Агомелатин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Механизм биологической активности антидепрессантов.

4.1 Механизм усваивания антидепрессантов.

На протяжении полувековой  истории экспериментального и клинического изучения антидепрессантов представления  о возможных механизмах их действия претерпели значительную эволюцию, для  которой характерно несколько этапов. Как уже отмечалось, первые гипотезы, объясняющие антидепрессивный эффект имипрамина и ипрониазида, исходили из представления о нарушении  в условиях депрессии функции  моноаминергической нейропередачи в специфических структурах мозга, ответственных за регуляцию эмоциональной сферы. Было установлено, что ингибирование обратного захвата НА и серотонина, наблюдаемое при действии имипрамина и дезипрамина как in vitro, так и in vivo сопровождается усилением синаптического действия этих моноаминов за счет увеличения их внеклеточной концентрации. Аналогичный результат достигается в условиях ингибирования моноаминоксидазы, так как при этом замедляется метаболическая деградация нейромедиаторов-моноаминов, их внутриклеточное содержание и пресинаптическое высвобождение увеличиваются. Важно отметить, однако, что эффект ингибирования обратного захвата нейромедиаторов проявляется уже при однократном применении препаратов, в то время как для достижения клинического антидепрессивного эффекта требуется несколько недель. Кроме того, известно, корреляции между ингибиторными (в отношении функции обратного захвата) концентрациями антидепрессантов и их средними терапевтическими дозами в клинике не существует (см. табл. 4.2). В поисках молекулярной мишени для действия антидепрессантов были описаны центры специфического высокоаффинного связывания имипрамина на мембранах мозга и тромбоцитов, получившие название имипраминовых рецепторов. Позднее было показано, что эти участки представляют собой специфический белок, встроенный в пресинаптическую мембрану окончаний серотонинергических нейронов, так называемый мембранный транспортер серотонина, в настоящее время детально охарактеризованный молекулярно-биологическими методами. Тем самым способность антидепрессантов ингибировать обратный захват нейромедиаторов получила подтверждение на современном методическом уровне. Основные элементы механизма действия антидепрессантов удобно рассмотреть на рисунке 4.1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 4.1. Эффекты хронического применения ТЦА на уровне взаимодействия норадренергических и серотонинергических нервных окончаний с постсинаптическим нейроном.

Как видно, на пре- и постсинаптическом  уровне имеется несколько молекулярных «мишеней», на которые направлено действие антидепрессантов. Пресинаптическое звено адренергического синапса представлено:

а) мембранным транспортером, обеспечивающим обратный захват НА (показан стрелкой;

б) ферментом МАО, локализованным в митохондриях;

в) альфа2-адренорецептором, осуществляющим тормозной контроль пресинаптического высвобождения НА (соответственно блокада этого рецептора ведёт к увеличению выброса нейротрансмиттера, усилению нейропередачи).

На постсинаптической  мембране локализованы альфа1- и бета-адренорецепторы. Отличие нейрохимической организации серотонинергического нейрона состоит в том, что на уровне пресинапса помимо специфического транспортера 5-НТ (показан стрелкой) функционируют два вида рецепторов: серотониновый ауторецептор 5-НТ_1а и адренергический гетерорецептор типа альфа₂, которые обеспечивают двойной модулирующий контроль серотонинергической нейропередчи. На постсинаптическом нейроне локализованы два вида адрено- (альфа₁- и бета-) рецепторов и две разновидности рецепторов серотонина (5-НТ_1а и 5-НТ₂).

Блокада обратного захвата  моноаминов сопровождается следующими изменениями синаптического баланса:

а) внеклеточная концентрация моноаминов (НА и 5-НТ) возрастает;

б) ответы альфа2- и бета-адренорецепторов угнетаются;

в) ответы 5-НТ1А и 5-НТ2 рецепторов снижаются;

г) снижение чувствительности (десенситизация) альфа2-адренорецепторов влечет за собой увеличение выброса НА и 5-НТ и соответствующие изменения синаптической передачи;

д) суммарно постсинаптический  поток информации ослабляется через  бета-адрено- и 5-НТ2 рецепторы, но усиливается за счет активации альфа1- и 5-НТ1А-рецепторов.

Следует отметить, что в приведённой схеме, отражающей сложный характер изменений синаптического баланса при действии антидепрессантов, многое остаётся не вполне выясненным.

Аналогичные рассуждения  приложимы к трактовке механизма  действия селективных ингибиторов  захвата НА и 5-НТ с той разницей, что последние не связываются  с рецепторами (для некоторых  препаратов исключение составляет мускариновый холинорецептор). Антидепрессанты рецепторного действия, не влияя на процессы обратного захвата, проявляют свои эффекты за счет блокады пресинаптических альфа2-адренорецепторов, результатом чего является усиление выброса нейротрансмиттеров (НА и 5-НТ) в синаптическое пространство.

Изучению механизмов действия антидепрессантов в последние годы уделяется большое внимание. Исследования в этом направлении позволили  прийти к ряду новых представлений. Основным противоречием долгое время  оставалось несоответствие между биохимическим  эффектом однократного («острого») применения антидепрессантов и следствием длительного  введения тех же веществ. Стало очевидным, что гипотеза ингибирования обратного  захвата моноаминов не пригодна в  качестве нейрохимической основы стойкого антидепрессивного эффекта, наблюдаемого в условиях длительного применения антидепрессантов. Возникло представление  об адаптивных перестройках моноаминергических систем мозга, развивающихся в процессе длительной терапии антидепрессантами  и включающих такие звенья, как  регуляция состояния рецепторов, их сопряжение со вторичными мессенджерами, внутриклеточная передача сигнала, эндокринные звенья регуляции, вовлечение систем интерлейкинов, простагландина Е2, циклооксигеназного каскада. Показано, что изменения этих систем имеют место при депрессии и подвергаются редукции в процессе терапии антидепрессантами.

В конце 70-х годов возникло представление о десенситизации бета-адренорецепторов мозга как об одном из механизмов действия ТЦА. Такой механизм, по-видимому, реализуется в условиях стойкого повышения внеклеточной концентрации НА. Развивается состояние пониженной регуляции бета-адренорецепторов (феномен downregulation), противоположное тому, что имеет место при депрессии. Ряд данных свидетельствует о возможном участии других нейротрансмиттерных систем, в частности глутаматергической, стероидных рецепторов мозга, изменений секреции гормона роста, вовлечении гормонов передней доли гипофиза в механизмы, лежащие в основе антидепрессивного эффекта. Приведённые данные при всей их фрагментарности свидетельствуют о сложности рассматриваемой проблемы, решение которой, принимая во внимание ее несомненную социальную значимость, потребует дальнейших разносторонних исследований. 

Таблица 4.2. Активность некоторых антидепрессантов по угнетению обратного захвата серотонина в сравнении с их средними терапевтическими дозами в клинике.

 

Антидепрессант	Активность			Средняя терапевтическая  доза (мг в день)
	In vitro IC50 (мкМ)		In vivo доза (мк/кг)
Пароксетин	0,01	1,9		20-50
Сертралин	0,06	2,9		50-200
Флуоксетин	0,27	7,0		20-40
Флувоксамин	0,54	7,4		100-200
Кломипрамин	0,10	17,0		75-150
Имипрамин	0,81	30,0		75-150
Амитриптилин	1,20	30,0		75-150