Информация о препарате Брилинта таблетки покрытые пленочной оболочкой

Если мы предположим, что у нас будет жидкий «Клопидогрел», мы добавим его в пробирку с  тромбоцитом, то эффекта не будет. Нет  печени, которая осуществляет этот метаболизм.

Несколько цитохромов семейства Р-450 осуществляют эти  превращения. Есть 2С19, который участвует  именно в обоих превращениях. Оказалось, что есть люди, в генах которых  контролируют цитохром Р-450 семейства 2С19, встречаются полиморфизмы.

Встречается вторая и третья аллель. Это аллели со сниженной  функциональной активностью. Это приводит к тому, что у этих пациентов, которые  являются носителями этих аллелей, образуется меньше активного метаболита. Следовательно, меньше подавляется функции тромбоцитов. Можно ожидать, что у этих больных  будет большая частота тромботических исходов.

Почему приковано  внимание к этим аллелям. Частота  их встречаемости не столь редка. 25% европейского населения является носителями аллелей со сниженной  функциональной активностью. Нормальный генотип встречается примерно у 74% европейцев, и 1% приходится на другие аллели со сниженным метаболизмом. Но их очень мало. Большого практического  значения в общей массе они  не имеют.

17:35

У носителей медленно функционирующих аллелей, второй и  третьей, образуется меньше активного  метаболита. Носители и неносители – есть существенная разница. Когда  ретроспективно проанализировали результаты исходов у больных-носителей и  неносителей медленно функционирующих  аллелей, обратите внимание, что кто  являлся их носителями, у которых  меньше образуется метаболита, исходы оказались хуже.

В последующем появляется довольно значительное количество мета-анализов и исследований, которые говорят, что тромботические эпизоды (в частности, наиболее грозное осложнение тромбоз стента) чаще встречаются у носителей медленно функционирующих аллелей. Чаще это обнаруживается у гомозиготных форм (дикий тип, гетерозигота, гомозигота). То же самое – дикий тип, гетерозигота и гомозигота.

Есть какое-то количество людей (этот процент не маленький  – 25%), которые плохо чувствительны к «Клопидогрелю».

Что делать. Пытаться с этим бороться. Каким образом. Самое логичное – увеличить дозу. Такое исследование делается – это "Current" – где сравнивается стандартная доза «Клопидогреля» (300 мг + 75 мг) против увеличенной дозы «Клопидогреля» (600 мг нагрузочная, 150 мг в течение недели, затем переход на 75 мг).

К чему это приводит. Меньше тройной конечной точки снижения относительного риска составляет 14%. Но и риск тромбоза стента снижается  почти в 2 раза (на 46%).

Над этим все время  пытаются работать. Одно из последних  исследований, которое было опубликовано. Пытаются каким-то образом найти  ту дозу, которая, по крайней мере, также  «задавит» функцию тромбоцитов, как делает 75 мг «Клопидогреля» у  носителя нормального генотипа.

Для гетерозиготы, казалось, что доза в 25 мг вызывает такое же снижение функции тромбоцитов. Но для  гомозигот все гораздо хуже. Даже доза в 300 мг не способна в достаточной  степени подавить функцию тромбоцитов.

Впервые в Рекомендациях  Европейского Общества кардиологов 2011-го года и Американского Общества кардиологов, посвященного инвазивному лечению  ишемической болезни сердца, появляется, что в ряде случаев мы можем  использовать генотипирование и  исследование функции тромбоцитов. Но в тех случаях, когда это  может повлиять на выбор препарата, лечения.

Конечно, рутинно  это пока не рекомендуется. Но, во всяком случае, такая приписка в Рекомендациях  появляется впервые.

 

  
Панченко Е.П.

 

 

Антиагреганты при Остром Коронарном Синдроме. Общие результаты исследования "Plato" (Часть 2)

Елизавета Павловна Панченко, профессор, доктор медицинских  наук:

- Таким образом,  на сегодняшний день прогресс  идет. Помимо увеличения дозы  «Клопидогреля» пытаются создать  и новые лекарства.

В настоящее время  лечения ОКС, в связи с теми тенденциями, о которых я говорила, в нашем распоряжении есть 3 крупных  исследования, на которых базируется и вся доказательная база новых  ингибиторов, ингибиторов Р2Y12 рецепторов в комбинации с «Аспирином» против стандартной дозы «Клопидогрела» 300 мг + 75 мг с «Аспирином».

Мы имеем результаты исследования "Current Oasis".

Еще что я хотела подчеркнуть. Обратите внимание, какая  сформировалась тенденция в последние  годы. Черезкожное коронарное вмешательство  выходит на первый план лечения. Все  эти исследования были сделаны с  идеей использовать эти препараты во время черезкожного коронарного вмешательства.

То, что ОКС имеет  с подъемом и без подъема общие  патогенетические механизмы, еще раз  подтверждает, что в эти исследования включались больные со всеми видами ОКС (без подъема и с подъемом). В какой-то степени процентное соотношение  без подъема и с подъемом отражает реальную ситуацию. ОКС без подъема  больше (63%). В этом 37%. 74, 26, 59, 38.

Общность механизмов – раз. Инвазивная стратегия лечения. Это то новое, в условиях чего изучаются новые антитромбоцитарные препараты.

Про исследование "Current Oasis" я уже сказала. Увеличение дозы «Клопидогрела» способствовало снижению тройной конечной точки по сравнению  со стандартной дозой на 14%. Тромбоз  на 31%.

Появляется «Празугрел»  – тиенопиридин третьего поколения. Чем он принципиально отличается. Ему нужно всего одно превращение. Если у «Клопидогреля» два, у «Празугреля» одно. Больше образуется активного  метаболита. По идее препарат должен быть более активным.

По сравнению  со стандартным, снижение риска на 27%. Очень хорошее снижение тромбоза стента. Но мы платим за это увеличением больших кровотечений. Эти большие кровотечения в исследовании "Triton Nimi28" «съели» во многом пользу от снижения конечных точек.

02:49

Исследование "PLATO" с «Тикагрелором». Инвазивный подход. Снижение тройной конечной точки, может  быть, скромнее, чем у «Празугрела» – всего 16,5%. Но это, пожалуй, единственное исследование, единственный препарат, на фоне назначения которого снижается  такой показатель как сердечно-сосудистая смертность.

Если посмотреть на три препарата, которые сейчас остаются в распоряжении врачей и  рекомендованы мировым сообществом  как представители Р2Y12 рецепторов. Если мы постараемся их сравнить, чем  они отличаются. Разные классы препаратов. Это тиенопиридины. Это совершенно новые производные триазолопиримидина. Это совершенно новая молекула, новая  структура.

Обратимость действия на тромбоциты. Впервые мы получили антиагрегант, который обратимо действует на тромбоциты. Мы знаем, что и «Аспирин», и «Клопидогрел», и «Празугрел» действуют необратимо на тромбоциты, потому что тромбоцит – безъядерная клетка. У тех тромбоцитов, которые подверглись препаратам «Клопидогрелу», «Празугрелу» и действию «Аспирина», функция не восстановится.

Общий пул тромбоцитов  обновляется примерно раз в неделю. Неделю будет длиться антиагрегантный  эффект. Здесь обратимое действия.

Что касается метаболизма. Пролекарство «Клопидогрел» – два  превращения в печени, в «Празугреле» – одно. Здесь вообще не нужно  превращений в печени. Это активное лекарство. Оно начинает действовать  сразу. Начало действия такое же быстрое. Быстрее, чем у «Клопидогрела». Эффект прекращается быстрее.

Но есть небольшое  «но». Если быстрее начинается, быстрее  прекращается, то надо чаще принимать. Безусловно, это не так удобно. Но были большие надежды, что этот препарат окажется более безопасным.

Если говорить про  механизм действия «Тикагрелора», про  основной предмет нашего сегодняшнего обсуждения. Если представить в виде структуры рецепторов Р2Y12, то у этого  рецептора есть специальный участок, который связывается с Аденозин-Ди-Фосфатом.

«Клопидогрел», «Празугрел»  блокировали этот участок. Аденозин-Ди-Фосфат просто не мог связаться. Как действует  «Тикагрелор». Он действует немножко по-другому. Он встраивается в саморецептор. Ни в область связывания Аденозин-Ди-Фосфата, а в рецептор. Меняет его структуру  таким образом, что пока сидит  здесь молекула «Тикагрелора» уже  совершенно все равно, связалась  АДФ или не связалась.

Если даже она  и связалась, то сигнал от этого взаимодействия внутри клетки не передается. Он какое-то время посидит на этом рецепторе  и слетает. В тот момент, когда  он уже не встраивается в рецептор, а слетел с него, то воздействие  Аденозин-Ди-Фосфата совершенно возможно. Обратимость воздействия на рецептор.

06:12

Если сравнивать по силе подавления функций тромбоцитов, то «Тикагрелор» оказался эффективнее.

(Демонстрация слайда).

Сиреневая линия  – это плацебо, голубая – «Клопидогрел», оранжевая – «Тикагрелор». Получается таким образом, что «Клопидогрелу» в целом нужно, по крайней мере, 6-8 часов, чтобы выйти на какое-то плато. Во всяком случае, подавление функции  тромбоцитов, почти пиковой для  «Клопидогрела», у «Тикагрелора»  возникает практически через  полчаса. Через два часа он выходит  по функции подавления практически  на максимум, то есть быстрее и сильнее.

Когда препарат был  сделан, его решили изучать. Было запланировано  специальным образом спланированное исследование. Его аббревиатура "PLATO". Результаты его были достаточно давно. Уже прошло почти 2,5 года. Исследование было огромным. 43 страны. 18600 больных  с ОКС.

Наша страна принимала  участие. Михаил Яковлевич был национальным координатором. Мы включили, насколько  я помню, чуть меньше чем 700 больных.

Какой был основной дизайн исследования. Какая была основная идея. Идея заключалась в том, чтобы  включить больных всех видов ОКС. Это больные с нестабильной стенокардией инфаркта миокарда без Q среднего и  высокого риска. Больные с инфарктом  миокарда с подъемом сегмента ST.

Подчеркиваю, что  исследование было настроено на инвазивное лечение ИБС. Стремились включать больных, которым идеологически планировали  проводить в ближайшее время  черезкожное коронарное вмешательство. Все больные получали «Аспирин». Туда включали больных, которые получали предварительно «Клопидогрел». Не включали, рандомизировали в течение 24-х часов после эпизода.

08:24

«Клопидогрел» давался: 300 нагрузочная доза + 75 мг. Дополнительно  перед ангиопластикой можно было дать 300 мг, если врач считал это необходимым. Это было сделано очень разумно, потому что очень много критических замечаний в отношении «Празугрела». Они были связаны с тем, что там не разрешалось использовать дозу больше 300 мг.

«Тикагрелор» – 180 мг нагрузочная доза. 90 мг 2 раза в  день – поддерживающая доза, можно  было дать дополнительно перед черезкожно коронарным вмешательством еще раз. 12 месяцев наблюдения. Конечные точки  были весьма традиционны – смерть, инфаркт, инсульт.

Раздельно смотрели каждое осложнение. Точкой безопасности были кровотечения.

Я еще раз хочу подчеркнуть, какова была исследуемая  популяция. Это были больные с  ОКС, инфаркт миокардом с подъемом сегмента ST (только если планировалась  первичная ангиопластика, тромболизис сюда не включался). Были больные с нестабильной стенокардией, с инфарктом без подъема сегмента ST.

Большая часть больных  была с исходно запланированная  инвазивной стратегией. Консервативных больных было значительно меньше в количестве.

Что я хотела бы подчеркнуть. Характеристика больных, которые вошли  в это исследование. Это были достаточно тяжелые больные. 20% из них исходно  имели инфаркт миокарда. Почти  у 14% исходно до включения когда-то были черезкожные коронарные вмешательства. В процентном соотношении подъем ST оказался где-то 38%. Остальные больные  были с депрессией или инверсией  зубца Т.

У 85% больных были положительные маркеры некроза, положительный тропонин I. Это говорит о том, что больные, которые вошли в это исследование, соответствовали группам среднего и высокого риска. Результаты этого исследования мы должны относить к этим группам больных среднего и высокого риска.

10:36

Поскольку это был  инвазивный подход и инвазивная стратегия, больных низкого риска развития осложнений при ОКС в этом исследовании не было.

Чем лечились эти  больные, какие антитромботические препараты они получали. До рандомизации 46% больных (почти половина) имели  опыт приема «Клопидогреля». Это важно  в отношении того, что половину больных переключили с одного антиагреганта на другой. Ничего плохого  с этим не случилось.

Дозы были: 300 мг и 600 мг. Никаких ограничений с нагрузочной  дозой «Клопидогреля» не было. Практически  все получили гепарин. Половина получили низкомолекулярный. «Фондапаринукса» ("Fondaparinux") было чуть-чуть. «Бивалирудина» ("Bivalirudin")тоже немного.

26% больных (четверть) получили еще дополнительно блокаторы  глюкопротеиновых рецепторов. Это  тоже важно для характеристики  больных. Распределение в обеих  группах оказалось примерно одинаковыми. Группы оказались весьма однородными. Сравниваемая группа «Тикагрелора» и «Клопидогрела».

Другие препараты. Бета-блокаторы – 90% больных. Снижающий ХС – тоже 90% больных. Ингибиторы протонного насоса – 45% больных. Больные по современным стандартам лечились весьма неплохо.

(Демонстрация слайда).

Первичная конечная точка. Синяя – «Клопидогрел». Рыжая  – «Тикагрелор». Фактически очень  быстро «кривые» начали расходиться. Снижение относительного риска в группах  в течение первых суток составило 12%. За 12 месяцев снижение риска составило 16%.

Хочу обратить внимание, что «кривые» не только разошлись  и остались идти параллельным курсом. Они постоянно прогрессивно расходились. Это очень привлекательное свойство препарата. Есть какой-то накопительный  эффект. Не только за счет воздействия  в этот уязвимый острый период.

12:47

Если мы посмотрим  вторичные конечные точки, отдельно инфаркт миокарда, то здесь то же самое. Снижение риска на 16% в группе «Тикагрелора», и тоже «кривые» продолжают расходиться.

Показатель, который  является козырной картой в колоде у «Тикагрелора» – это снижение сердечно-сосудистой смертности. За 12 месяцев наблюдения составило 21%. Это очень большая цифра. «Кривые» постепенно продолжают расходиться. Хоть это и не было первичной конечной точкой, тем не менее, мимо этого факта пройти нельзя. Это очень большое преимущество препарата.