Геморрагические диатезы

Критериями эффективности  лечения служат наличие положительной  клинической динамики (купирование  абдоминального синдрома, кожных высыпаний, гематурии), нормализация гемостазиологических показателей.

 

ПРОГНОЗ:

 

 60% больных ГВ выздоравливают в течение месяца, а 95% — в течение года. Хронический нефрит развивается у 1—2% детей. Летальность при ГВ около 3% и менее за счет форм с висцеральными осложнениями и случаев хронического нефрита.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ГЕМОФИЛИЯ.

Гемофилия — наследственное заболевание, передаваемое по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу, характеризующееся резко замедленной  свертываемостью крови и повышенной кровоточивостъю из-за недостаточной коагуляционной активности одного из факторов свертывания крови. Различают гемофилию А, обусловленную дефицитом фактора VIII; гемофилию В (болезнь Кристмаса) — фактора IX; гемофилию С (болезнь Розенталя) — недостаточная активность XI фактора; парагемофилию (V фактор). Главный компонент факторов VIII и IX кодируется геном, локализованным в Х-хромосоме, поэтому болеют гемофилией исключительно мальчики, а носителями дефектного гена являются женщины.

 

ЭТИОЛОГИЯ И патогенез

Концентрация VIII и IX факторов в крови невелика (соответственно 1—2 мг и 0,3—0,4 мг на 100 мл или одна молекула VIII фактора на 1 млн молекул альбумина), но при отсутствии одного из них свертывание крови в первую его фазу по внешнему пути активации очень резко замедляется или совсем не происходит.

VIII фактор человека —  крупномолекулярный белок с массой 1 120 000 дальтон, состоящий из ряда  субъединиц с массой от 195 000 до 240 000 дальтон. Одна из этих субъединиц обладает коагуляционной активностью (VIII: К); другая — активностью фактора Виллебранда, необходимого для их адгезии к поврежденной сосудистой стенке (VIII: ФВ); еще от двух субъединиц зависит антигенная активность (VIII: Каг и VIII: ФВаг). Синтез субъединиц VIII фактора происходит в разных местах: VIII: ФВ — в эндотелии сосудов, а VIII: К, вероятно, в лимфоцитах. Установлено, что в единой молекуле VIII фактора субъединиц VIII: ФВ несколько. У больных гемофилией А активность VIII: К резко снижена. При гемофилии синтезируется аномальный VIII или IX факторы, не выполняющие коагуляционных функций.

Ген, кодирующий синтез обоих  белков, имеющих отношение к коагуляции (VIII: К, VIII: Каг), локализован на Х-хромосоме (Xq28), тогда как ген, определяющий синтез VIII: ФВ,— на 12-й хромосоме. Ген VIII: К выделен в 1984 г., это самый крупный из известных генов человека, состоящий из 186 тыс. оснований. Было подтверждено, что примерно у 25% больных гемофилия — следствие спонтанной мутации. Частота мутирования для гемофилии А равна 1,3х10⁵, а гемофилии В — 6х 10⁷. Ген гемофилии В фиксирован на длинном плече Х-хромомосомы (Xq27); гемофилии С — на 4-й хромосоме, наследуется аутосомно.

КЛАССИФИКАЦИЯ:

Выделяют классическую гемофилию, или гемофилию А (ГА) (80-90% больных), обусловленную дефицитом фактора VIII; гемофилию В (ГВ), или болезнь Кристмасса - дефицит фактора IX (10-15% больных) и гемофилию С (ГС) - дефицит фактора XI плазмы (описывается лишь в 5% случаев). ГС встречается и у женщин. Описаны у детей и взрослых приобретенные дефициты факторов VIII и IX при аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях, связанные с появлением антител к этим факторам.

При тяжелой гемофилии  уровень факторов VIII и IX составляет менее 3%, при уровне менее 1% заболевание оценивают как очень тяжелое. Для таких больных характерны спонтанные кровотечения без отчетливой связи с травмой.

При среднетяжелой форме (уровень АГФ  от З% до 5%) кровотечения возникают при небольшой травме, имеют "отсроченный" период после травмы. При легкой (уровень АГФ - от 5% до 15%) кровотечения возникают при отчетливой травме, после хирургических вмешательств.

Стертая или латентная  гемофилия (уровень АГФ от 15% до 50%) проявляется кровотечениями после серьезных травм или больших операций.

 

клиническая картина:

Первые  проявления кровоточивости у больных  гемофилией развиваются чаще всего  в то время, когда ребенок начинает ходить или подвергается бытовым  травмам. У некоторых больных первые признаки гемофилии выявляются уже в период новорожденности (кефалгематома, синяки на теле, подкожные гематомы). Гемофилия может проявиться и в грудном возрасте, но угрожающих жизни кровотечений обычно не бывает. Это можно объяснить тем, что в женском молоке содержится достаточное количество активной тромбокиназы, которая корригирует дефект крови больных гемофилией. Дети, страдающие гемофилией, отличаются хрупкостью, бледной тонкой кожей и слабо развитым подкожным жировым слоем. Кровотечения по сравнению с вызвавшей их причиной всегда бывают чрезмерными. Наряду с подкожными, внутримышечными, межмышечными наблюдаются кровоизлияния во внутренние органы, а также гемартрозы, протекающие с повышением температуры. Чаще всего поражаются крупные суставы. Повторные кровоизлияния в один и тот же сустав ведут к воспалительным изменениям его, деформации и анкилозу.

Клинически выраженные кровотечения развиваются только у больных  гемофилией. У женщин-носителей, имеющих  нормальный ген на второй (аллельной) Х-хромосоме, кровотечений нет. Теоретически коагулянтная активность VIII и IX фактора у носительниц аномального гена равна 50%, поэтому симптомы кровоточивости отсутствуют либо слабо выражены. Выраженность геморрагического синдрома у больного гемофилией и тяжесть заболевания зависят от уровня антигемофильных факторов (АГФ), определяемых лабораторно. Как правило, у больных одной семьи клинические проявления и уровень факторов сохраняются на одном уровне пожизненно. Выделяют тяжелую, среднетяжелую, легкую, стертую формы заболевания. У здоровых лиц уровень АГФ VIII и IX колеблется от 50% до 150%, а процентное соотношение разных по тяжести форм гемофилии, по разным данным, следующее: тяжелая гемофилия - 50-70%, среднетяжелая - 15-30%, легкая - 15-20%. Клинически тяжесть заболевания не всегда соответствует уровню дефицитного фактора.

У новорожденных гемофилия  может быть заподозрена при обширной кефалогематоме при физиологических родах, кровотечении из пупочной ранки после отпадения пупочного остатка, по обширным кровоизлияниям в мягкие ткани после подкожных или внутримышечных инъекций, обрезания крайней плоти. Характерной особенностью "гемофильного" кровотечения является его отсроченность во времени, поздний характер (спустя несколько часов после события).

У 16% новорожденных при  тяжелой гемофилии могут быть геморрагические симптомы, выявляемые у части из них лишь при ретроспективном анализе заболевания. В грудном возрасте геморрагический синдром может проявиться подкожными гематомами при попытке ребенка вставать в кроватке, ходить, подслизистыми кровоизлияниями при прорезывании зубов. Первые кровоизлияния в суставы также возможны в грудном возрасте. Примерно 1/3 детей, по нашим данным, в грудном возрасте при тяжелой гемофилии уже имели клинические симптомы заболевания.

С увеличением двигательной активности детей наиболее частым видом  кровотечений становятся кровоизлияния в суставы и мышцы. Сегодня от 10% до 15% подростков и 3/4 взрослых, больных гемофилией, имеют хроническую гемофильную артропатию 1-2 и более суставов в странах, где не проводятся своевременная диагностика, адекватное лечение и профилактика, и больные получают заместительную терапию по обращаемости.

У части детей школьного  возраста третьим по частоте видом  кровотечений при гемофилии является почечное, иногда это единственный эпизод, у других детей он повторяется неоднократно. У 40-50% детей наряду с дефектом свертывания имелись различные аномалии мочевыделительной системы: поясничная и тазовая дистопии почки, удвоение чашечно-лоханочной системы, подковообразная почка, нарушение ротации почек, признаки дизэмбриогенеза, патологическая подвижность, синдром Фрейли, признаки дисметаболической нефропатии. В связи с этим детям с повторными эпизодами макрогематурии, при отсутствии указаний на травму, следует проводить УЗИ почек и внутривенную урографию, исследовать суточную мочу на кристаллурию, чтобы провести соответствующую коррекцию лечения.

Следующими по частоте  являются кровотечения из слизистых  оболочек полости рта, носовые, желудочно-кишечные.

Кровотечениями высокого риска для здоровья и жизни  являются кровотечения в ЦНС - внутричерепные и спинномозговые, ретрофарингеальные и ретроперитонеальные. Кровотечения, вызывающие поражение периферических нервов связаны с кровоизлияниями в пояснично-подвздошную мышцу (бедренный нерв), мышцы плеча (срединный и локтевой нервы), икроножную мышцу (большеберцовый нерв), ягодицы (седалищный).

диагностика:

Проводится проба на свёртываемость смеси крови заведомо больного гемофилией и испытуемого. Симптомы Кончаловского, Румпеля -Лееде, Коха отрицательные. Ретракция кровяного сгустка нормальная или несколько замедлена. Для определения формы гемофилии предложен тест генерации тромбопластина.

При лабораторном обследовании труднее  диагностируется гемофилия В, поскольку в первые месяцы жизни уровень фактора IX снижен и у здоровых детей. Определение носительства гемофилии А основано на исследовании полиморфизма ДНК. Точность составляет 99,9%, если возможно обследование пробанда и членов его семьи. Второй метод - определение свертывающей активности фактора VIII и использование отношения свертывающей активности фактора к его антигенной части. Таким образом может быть идентифицировано 91-99% носителей гемофилии. Используется также прямой метод определения мутации гена фактора VIII в 22-м интроне (в нем чаще всего обнаруживаются аномалии гена), при котором выявляется 40-50% всех пациентов с аномальным геном при тяжелой гемофилии. Это самый точный, но и самый дорогой метод, доступный не всем семьям.

Мутации гена фактора IX более  легко идентифицируются генетически. Гемофилия В также может быть определена путем измерения активности плазменного фактора IX в 60-70% случаев.

Пренатальная диагностика гемофилии может быть осуществлена путем пункции ворсин хориона на 10-12-й неделе гестации или с помощью амниоцентеза после 15-й недели. Если маркеры ДНК недоступны для исследования, для определения прямого уровня активности АГФ VIII у плода берут пробы крови на 20-й неделе беременности. Из-за физиологически низкого уровня фактора IX у плода и новорожденного эта техника менее применима для диагностики гемофилии В.

Общая частота осложнений у матери и плода при амниоцентезе, пункции ворсин хориона составляет 0,5-1% и 1-2%, соответственно. Взятие крови плода более сложно, потеря плода может быть в 1-6% случаев. Поэтому все перечисленные исследования проводятся с согласия супружеской пары. Пренатальная диагностика важна для предупреждения опасного для здоровья и жизни младенца внутричерепного кровотечения во время родов. Постнатальная диагностика гемофилии основывается на удлинении времени свертывания цельной крови или, более точно, на удлинении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) при нормальном времени кровотечения и протромбинового времени. После этих ориентировочных тестов определяется активность АГФ VIII и IX с помощью специальных пробирочных или автоматических методов. В настоящее время во избежание ошибок предпочтение отдается автоматическим методам определения указанных показателей с тестированными реагентами.

Магнитно-резонансная и  компьютерная томография являются высокоинформативными методами в выявлении геморрагических осложнений у больных гемофилией позволяющие дать полную информацию о локализации, размерах, давности кровоизлияния, а также оценить состояние окружающих органов и тканей.

ЛЕЧЕНИЕ:

При гемофилии имеет следующие  особенности:

1. внутримышечные инъекции запрещены (все препараты могут быть введены только внутривенно либо назначены внутрь);

2. любой локализации и тяжести кровотечение, припухлость и боль в суставе, подозрение на кровоизлияние во внутренние органы — показание к немедленному (даже ночью!) введению концентрированных антигемофильных препаратов;

3. аналогично надо поступить при травме с нарушением целостности кожных покровов;

4. больной должен раз в квартал посещать стоматолога, имеющего опыт лечения детей с гемофилией;

5. любые хирургические вмешательства возможны только после введения препаратов антигемофильного глобулина. Используют для вливаний лишь поверхностные вены.

Применяются две программы легения больных гемофилией:

1) систематическое трансфузионное лечение;

2) периодическое, симптоматическое  трансфузионное лечение.

Первая программа особенно показана детям лишь с тяжелой гемофилией: больным гемофилией А с 1 до 20 лет  вводят криопреципитат в дозах 25—40 ЕД/кг 3 раза в неделю, а при гемофилии В — концентрат IX фактора 25—40 ЕД/кг 2 раза в неделю. Такая терапия приводит через 1,5—2 года к 4—5-кратному увеличению уровня VIII и IX факторов и уменьшению тяжести течения болезни.

Вторая программа предусматривает  введение концентратов VIII и IX факторов в первые часы после кровоизлияния или обширной травмы. При гемофилии А внутривенно вводят криопреципитат в дозе 45—50 ЕД/кг массы, при гемофилии В — концентрат IX фактора 35 ЕД/кг. Криоконцентрат гораздо более эффективен, чем свежезамороженная плазма, переливание 1 ЕД/кг его увеличивает уровень VIII фактора на 2%. Отсюда, для остановки начинающегося кровоизлияния в сустав, при гематомах, небольших ранах, требующих наложения нескольких швов, достаточно перелить криопреципитат в дозе 25—30 ЕД/кг, при кровотечениях из языка, шеи, нижней части лица и дна полости рта начинать вливания необходимо с 35—50 ЕД/кг, а при внутричерепных кровоизлияниях, гематомах, сдавливающих нервы, необходим криопреципитат в дозе 50 ЕД/кг или внутривенное капельное вливание его в дозе 2 ЕД/кг в час. Повторное введение в той же дозе надо сделать через 6—8 ч и далее два раза в день (4—5 дней) и ежедневно 1 раз в сутки (4—5 дней). Период полужизни VIII фактора при первом введении криопреципитата 4—8 ч, а при повторных — 12—36 ч. Повторные переливания препаратов крови опасны инфицированием больного рядом вирусов.

При необходимости экстракции зуба за 12—13 ч переливают концентрат VIII фактора в дозе 30—40 ЕД/кг, за 1 ч — 40 ЕД/кг, через 4—10 ч после экстракции — 30—40 ЕД/кг, далее вливают ежедневно 3 дня, а затем через день до эпителизации лунки. Аналогично поступают и при других хирургических операциях, но первые две дозы криопреципитата (до и через 4—6 ч после операции) увеличивают до 50 ЕД/кг.