Детские болезни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Детские болезни. Том 2

статута эндокринологии акад. РАМН И. И. Дедов (2000) рекомендует рассматривать термины «Сахарный диабет I типа» и «Сахарный диабет II типа» как синонимы терминов ИЗСД и ИНСД. Этиологическая классификация диабета приведена в табл. 218.

Таблица 218

Классификация сахарного диабета (Комитет экспертов ВОЗ, 1999)

Тип диабета	Механизм развития
Сахарный диабет 1типа аутоиммунный идиолатический	Деструкция р-клеток поджелудочной железы, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности
Сахарный диабет II типа	С преимущественной инсулинорезистентностъю и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным дефектом секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее
Другие типы сахарного диабета	Генетические дефекты функции р-клеток	M0DY-1, MODY-2, MODY-3, M0DY-4, митохондриальные  мутации ДНК, другое
	Генетические дефекты в действии инсулина	Резистентность к инсулину типа А, липоатрофический диабет, синдром Рабсона-Менденхолла, лелречуанизм, другие
	Болезни экзокринной части поджелудочной железы	Панкреатит, травма/панкреатэктомия, неоллазии, муковисцидоз, гемохроматоз, фиброкалькулезная панкреатопатия
	Эндокринопатии	Акромегалия, глюкагонома, синдром Иценко-Кушинга, феохромо- цитома, тиреотоксикоз, соматостатинома, альдостерома, другие
	Диабет, индуцированный лекарствами или химическими веществами	Вакор, тиазиды, пентамидин, дилантин, глюкокортикостероиды, никотиновая кислота, а-интерферон, p-адреноблокаторы, тирео- идные гормоны, диазоксид, другие
	Инфекции	Врожденная краснуха, цитомегаловирус, другие
	Необычные формы имму- ноопосредованного диабета	«Stiff-mani-синдром (синдром обездвиженности), антитела к рецепторам инсулина, антитела к инсулину, другие
	Другие генетические синдромы, сочетающиеся с сахарным диабетом	Синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Тернера, синдром Вольфрама, втаксия Фридрейха, хорея Гентингтона, синдром Лоренса-Муна-Бидля, миотоническая дистрофия, порфи- рия, синдром Прадера-Вилли, другие
Гестационный сахарный диабет	Возникает во время беременности

 

Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и сходная с ней стадия нарушения глюкозы натощак (НГН) сохраняется как промежуточная стадия. 

Этиология

СД — заболевание гетерогенное. СД I типа развивается вследствие деструкции или нарушения дифференцировки (3-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, приводящей к абсолютному дефициту инсулина. Показано, что в большинстве случаев к СД I типа имеется генетическая предрасположенность, и у ближайших родственников больного риск СД существенно повышен. Так, если риск СД I типа в среднем составляет 0,2-0,4%, то для сибсов больного — более 5%; для детей больного: 5% — если больна мать, и 6% — если болен отец. Если один из монозигот- ных близнецов заболел СД, риск для второго достигает 30-50%.

Обнаружено несколько генов, обусловливающих предрасположенность к СД I типа, располагающихся на разных хромосомах или в разных областях одной хромосомы. Их принято называть «диабетогенными локусами». Известны несколько десятков «диабетогенных локусов», носители которых имеют высокий риск заболевания, например, локус ИЗСД-1 (6р21) — часть области HLA, включающей гены HLA-DP, -DQ, -DR; гены ТАР и LMP (контролирующие процессинг антигенов в антигенпредставляющих клетках) и гены фактора некроза опухолей а и (3; локус ИЗСД-2 (11р15) — промоторная область инсулина; локус ИЗСД-12 (2q) содержит ген CTLA-4 (белка, активирующего цитотоксические Т-лимфоциты). И напротив, вариант HLA DQB 1*0602, часто сочетающийся с DR2, обусловливает резистентность к СД I типа. Более 95% больных СД I типа имеют аллели HLA-DR3, -DR4 или -DR3/DR4, тогда как их распространенность в популяции не превышает 3%. Точечные мутации в указанных генах могут приводить к нарушению иммунного ответа и развитию аутоиммунного процесса в (3-клетках.

Генетическая предрасположенность в ряде случаев реализуется при наличии пускового механизма. Факторы, провоцирующие развитие аутоиммунного инсулита, не известны, хотя не исключают возможность спонтанного аутоиммунного воспаления в (3-клетках, независимого от внешних факторов. По мнению большинства исследователей, диабетогенные факторы внешней среды не являются непосредственными причинами СД, но повышают риск заболевания. Предполагают, что провоцирующими факторами могут быть вирусы, химические вещества, некоторые антигены коровьего молока, по структуре идентичные антигенам мембраны р-клеток. В последнем случае сенсибилизация происходит при раннем, до 3-недельного возраста, начале искусственного вскармливания.

Вирусные инфекции, хотя и очень редко, могут непосредственно избирательно поражать р-клетки, вызывая их лизис. К (З-цитотропным вирусам относят вирусы краснухи, Коксаки В4, ветряной оспы, цитомегалии, гриппа, гепатита, паротита. Чаще СД I типа может быть обусловлен нарушением иммунного ответа на некоторые вирусные антигены, однако обычно вирусная инфекция служит пусковым фактором аутоиммунной реакции против р-клеток. Поэтому весомыми факторами риска диабета I типа являются вирусные инфекции у матери во время беременности, в первую очередь краснуха.

Сравнительно редко в детском возрасте причиной сахарного диабета могут быть генетически обусловленные дефекты р-клеток, инсулина или рецепторов к нему. Эти варианты СД объединяют под общим названием «диабет зрелого типа у молодых» (Maturity onset type diabetes of young people — MODY) — заболевания, наследуемого по аутосомно-доминантно- му типу и у детей в большинстве случаев требующего лечения инсулином. При типах диабета MODY-1 (мутация гена HNF-4a) и MODY-3 (мутация гена HNF-la), составляющих в целом 80-90% всех случаев MODY, нарушается морфогенез островков поджелудочной железы со снижением секреции инсулина, причем MODY-1 обычно проявляется в 15-25 лет, MODY-3 — в 10-20 лет. При типе MODY-2, обусловленном мутацией гена гексокиназы, картированного на 4-й хромосоме (10-20% всех случаев), имеется нарушение секреторной реакции р-клеток на глюкозу с выраженной гипергликемией после еды и умеренной — натощак. Проявляется в возрасте 5-10 лет. Точечные мутации митохондриальной ДНК бывают причиной диабета у ОД-4% больных (мужчин и женщин) и передаются через материнские гаметы. В зависимости от характера мутации заболевание может протекать как СД I и как СД II типа и сочетаться с врожденными пороками (глухота, неврологические расстройства, сердечная и почечная недостаточность). Примерно у 3,5% больных ИЗСД и 3% ИНСД обнаруживают мутацию в гене инсулина в 3243 положении с заменой аденина на гуанин, приводящую к нарушению секреторной реакции р-клеток на глюкозу. Заболевание обычно начинается как ИНСД, но дефицит инсулина постепенно нарастает. Мутацию 3243 обнаруживают у всех больных с синдромом наследственной глухоты и сахарного диабета (DIDMOAD-синдром, включающий сахарный диабет, несахарный диабет, нейросенсорную глухоту, атрофию зрительных нервов).

У подростков в тропических странах описан сахарный диабет, связанный с нарушением питания (фиброкалькулезный панкреатический диабет). Заболевание также может развиваться вследствие прогрессирующего фиброза поджелудочной железы (муковисцидоз); повреждения ее при отложении железа (талассемия); в структуре ряда генетических синдромов, например, атаксии-телеангиэктазии, I типа гликогеноза, липоатрофии и др.; при эндокринных заболеваниях (гиперкортицизм, феохромоцитома, гипофизарный гигантизм, тиреотоксикоз, глюкагонома); при приеме больших доз гормонов или некоторых лекарственных и токсических веществ.

тип СД — это общее название ряда заболеваний, обусловленных ин- сулинорезистентностью и относительным дефицитом инсулина. «Классический» вариант СД II типа, по-видимому, имеет полигенный тип наследования и обусловлен либо множественными генетическими дефектами, вызывающими диабет, либо обусловливающими предрасположенность к нему. Возможно, причиной II типа диабета являются не мутации, а изменение уровня экспрессии генов, контролирующих секрецию инсулина и его действие на ткани-мишени. В любом случае для развития диабета требуется воздействие внешних факторов — пожилой возраст, ожирение, переедание, беременность, голодание у грудных детей и детей младшего возраста, стресс, смена образа жизни. У небольшого процента больных установлены специфические мутации генов, приводящих к развитию диабета. Так, у 11% больных СД обнаруживают мутацию в положении 16189 с заменой ти- мина на цитозин, приводящую к инсулинорезйстентности. Замена тимина на цитозин в положении 3264 приводит к нарушению секреции инсулина и снижению чувствительности тканей к нему.

Патогенез

Участие иммунопатологических процессов в разрушении р-клеток при СД I типа не вызывает сомнений. Однако инициация аутоиммунной реакции и механизмы деструкции р-клеток при разных вариантах СД бывают разными. Как спонтанная, так и индуцированная аутоиммунная реакция против р-клеток может быть вызвана либо активацией иммунного ответа (Т-лимфоцитов) на поверхностные или секретируемые антигены на мембране р-клеток, либо утратой толерантности к антигенам р-клеток. В результате начинается медленный, многоэтапный процесс — аутоиммунное разрушение р-клеток под воздействием сенсибилизированных Т- и В-лим- фоцитов, макрофагов и цитокинов. Ранние этапы этого процесса не изучены, однако ясно, что активируются как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета. Постепенно в качестве мишеней для аутоиммунной атаки в процесс вовлекаются другие антигены мембраны и цитоплазмы р-клеток, что приводит к прогрессирующему снижению секреции инсулина. Морфологическое изучение препаратов поджелудочных желез больных, погибших, вскоре после манифестации сахарного диабета, показало наличие воспалительных инфильтратов из активированных лимфоцитов — так называемый инсулит: скопления CD8 (Т-супрессоров и цитотоксических Т-лимфоцитов) и CD4 (Т-хелперов), а также В-лимфоцитов, макрофагов, NK-лимфоцитов, не выходящих за пределы островков Лангерганса. В сыворотке крови у большинства лиц в доклинической стадии, иногда за 10-15 лет до манифестации заболевания и на ранних этапах клинического периода, обнаруживают аутоантитела к антигенам р-клеток, инсулину и различным изоформам глутаматдекарбоксилазы.

На ранних стадиях снижение секреции инсулина в результате деструкции или аплазии р-клеток не приводит к гипергликемии, затем появляется транзиторная гипергликемия после еды, позднее и натощак. Гипоинсули- немия сопровождается снижением транспорта глюкозы в клетки, особенно в гепатоциты, адипоциты, миоциты и другие типы клеток, и, в конечном итоге, концентрация глюкозы во внеклеточной жидкости повышается (хроническая гипергликемия). Снижается активность ряда ферментов аэробного и анаэробного гликолиза, цикла Кребса с уменьшением синтеза АТФ, НАДФ Н2. Кроме того, нарушается транспорт аминокислот и хило- микронов в клетки, что в сочетании с внутриклеточным энергетическим дефицитом приводит к снижению синтеза белка, гликогена, триглицеридов и повышению содержания аминокислот, СЖК в крови.

Для компенсации энергетической недостаточности включаются механизмы образования эндогенной глюкозы в печени. Под влиянием «кон- тринсулярных» гормонов (глюкагон, адреналин, глюкокортикостероиды и другие) активируется гликогенолиз, глюконеогенез, протеолиз, липолиз. В результате нарастает гипергликемия, повышается содержание в крови аминокислот, холестерина, СЖК, хиломикронов, и еще больше усугубляется энергетический дефицит.

Гиперосмолярность крови ведет к полиурии, внутриклеточной, а затем общей дегидратации, полидипсии. В результате потери жидкости, электролитов, усиленного липолиза, протеолиза, гликогенолиза снижается масса тела, появляется мышечная слабость, снижается иммунитет, развиваются жировая дистрофия печени, трофические нарушения кожи и слизистых оболочек.

Вследствие усиленного липолиза накапливаются органические умеренно сильные кислоты (Р-оксимасляная, ацетоуксусная) и ацетон (так называемые кетоновые тела), приводящие к развитию метаболического ацидоза, сначала компенсированного, затем декомпенсированного. Декомпенсиро- ванный метаболический ацидоз, дегидратация, потеря электролитов являются причиной расстройства функции ЦНС, сердечно-сосудистой системы и летального исхода при отсутствии лечения.

Патологические процессы, приводящие к развитию СД I типа, у большинства больных начинаются задолго, часто за много лет до появления клинических симптомов, и условно можно выделить ряд стадий.

стадия — генетическая предрасположенность, определяемая по наличию и сочетанию «диабетогенных локусов».

стадия — доклиническая. В ранней доклинической стадии по наличию аутоантител к антигенам р-клеток можно обнаружить косвенные признаки аутоиммунного инсулита, а в позднем периоде, когда погибает более 50% (3-клеток — нарушение толерантности к глюкозе.

стадия — клинических проявлений — развивается в результате гибели более 85-90% (3-клеток.

Клиника

Клиника явного СД I типа характеризуется триадой так называемых «больших» симптомов: жаждой, полиурией, снижением массы тела. Аппетит может быть повышенным, но иногда снижен, что обусловлено быстро развивающимся кетоацидозом. Большинство детей жалуются на повышенную утомляемость, нарастающую слабость, снижение физической и умственной работоспособности. У детей младшего возраста появляются дневной и ночной энурез, моча бесцветная, оставляет на белье «крахмальные» пятна. Снижение иммунитета и нарастающая дегидратация вызывают сухость кожи и слизистых оболочек, присоединение грибковых и гнойничковых поражений. Для детей младшего возраста типичны опрелости в области промежности, внутренней поверхности бедер, ягодиц. У девочек всегда обнаруживают более или менее выраженные симптомы вульвита. Подкожный жировой слой истончается, наступают атрофические изменения в скелетных мышцах, часто увеличена и умеренно болезненна печень. Иногда могут появляться ксантомы в области ладоней и стоп. Клинические проявления постепенно нарастают, и в среднем через 2-4 нед (от нескольких ч до 1,5-2 мес) развиваются угрожающие жизни состояния — диабетический кетоацидоз, гиперосмолярная, лактатацидотическая или смешанная кома.