Маркетинговое исследование ассортимента жаропонижающих препаратов

Лихорадка сопровождается развитием стресса. В связи с этим повышается продукция АКТГ и глюкокортикоидов. Возбуждение симпатической нервной системы сопровождается повышенным поступлением в кровь катехоламинов. Кроме того, при лихорадке усиливается секреция альдостерона и гормона роста.

1.7. Биологическое значение лихорадки

Лихорадка рассматривается в основном как сформировавшаяся в процессе эволюции защитно-приспособительная реакция организма на действие различных патогенных факторов. Вместе с тем, подобно воспалению и другим типовым патологическим процессам, она может оказать наряду с положительным и отрицательное воздействие на организм.

Защитно-приспособительное значение лихорадки подтверждается следующими наблюдениями:

•  при лихорадке усиливается иммунный ответ организма вследствие активации Т- и В-лимфоцитов, ускорения превращения последних в плазматические клетки, что стимулирует образование антител; повышается образование интерферона;

•  умеренная степень подъема температуры тела может активировать функцию фагоцитирующих клеток и NK-клеток (натуральные киллеры);

•  активируются ферменты, угнетающие репродукцию вирусов;

•  замедляется размножение многих бактерий и снижается устойчивость микроорганизмов к лекарственным препаратам;

•  возрастают барьерная и антитоксическая функции печени;

•  гепатоциты усиленно продуцируют так называемые белки острой фазы; некоторые из этих протеинов связывают бивалентные катионы, необходимые для размножения микроорганизмов;

•  кроме того, повышение температуры тела при лихорадке достаточно часто является первым и единственным признаком какого-либо заболевания, это сигнал тревоги [25].

Отрицательное воздействие лихорадки на организм выявляется главным образом при резко выраженном и длительном повышении температуры тела. Оно связано со стимуляцией функции сердца, которая может привести к развитию перегрузочной формы сердечной недостаточности, особенно у людей пожилого и старческого возраста, а также у пациентов, ранее уже имевших то или иное заболевание сердца. Представляет опасность возможность развития коллапса при критическом снижении температуры тела в заключительную стадию лихорадки. При лихорадке высокой степени может произойти подавление иммунных реакций. Установлено, что умеренная лихорадка повышает выживаемость инфицированных животных, а чрезмерно высокая лихорадка увеличивает летальность. У детей при высокой лихорадке могут развиться судороги, которые не всегда устраняются приемом жаропонижающих препаратов. При температуре выше 41 °С у детей может развиться отек мозга или острая недостаточность кровообращения из-за лабильности водно-солевого обмена. Длительно лихорадящие больные (при туберкулезе, бруцеллезе, сепсисе) обычно находятся в состоянии резкого истощения и ослабления жизненных функций. Конечно, при инфекционных заболеваниях нарушения вызываются не только действием высокой температуры, но и микробными токсинами [25].

Возникающие при лихорадке изменения лишь отчасти зависят от действия высокой температуры тела и возбуждения симпатической нервной системы. Значительная часть наблюдаемых при лихорадке метаболических и функциональных сдвигов представляет собой проявления ответа острой фазы, одним из компонентов которой является и сама лихорадка. Кроме нее, проявлениями этой реакции служат развитие стресса, лейкоцитоз, синтез в печени белков острой фазы, повышение активности иммунной системы и ряд других изменений. Ответ острой фазы развивается при любом существенном повреждении тканей (травма, инфекция и др.). Основную патогенетическую роль в развитии ответа острой фазы играют вторичные пирогены - IL-1, IL-6, TNF-α, интерферон и др. Особенно следует выделить IL-1 и IL-6. Кроме воздействия на центр теплорегуляции и возникновение лихорадки, они ответственны за развитие стресса и других гормональных сдвигов, за стимуляцию синтеза белков ответа острой фазы, развитие отрицательного азотистого баланса, лейкоцитоза и активацию функции фагоцитов, иммунологические сдвиги. С их действием связаны анорексия, мышечная слабость и миалгия. Под действием IL-1 повышается основной обмен, стимулируется продукция других цитокинов (IL-2, IL-6, TNF-α, интерферонов). Исследования, проведенные на грызунах, показали, что интерферон-γ, наряду с развитием лихорадки вызывает снижение массы тела и дистрофические изменения в мышцах; подобные же нарушения вызывают IL-1 и TNF-α [25].

1.8. Принципы жаропонижающей терапии

Учитывая двойственный характер действия лихорадки на организм, вопрос о полезности применения жаропонижающих средств не может решаться однозначно. Кроме ранее упомянутых данных о положительной роли лихорадки, следует учитывать и то обстоятельство, что ее искусственное подавление может затруднить диагностику и прогнозирование тяжести заболевания. Вместе с тем установлено, что положительное влияние лихорадки на развитие болезни проявляется лишь при ее умеренном и недлительном течении. Высокая лихорадка доставляет страдание больному, неблагоприятно действует на сердечно-сосудистую систему и ЦНС, на процессы пищеварения, снижает проявление ряда защитных реакций, таких как фагоцитоз, образование антител и др. Как утверждал П.Н. Веселкин (1981): «Однозначно вопрос о «пользе» и «вреде» лихорадки для больного решен быть не может. Врач должен решать его лишь конкретно, с учетом нозологической специфики, возраста, индивидуальных особенностей и состояния больного» [34, 39].

Основными показаниями к применению жаропонижающей терапии следует считать высокую и продолжительную лихорадку с подъемом температуры до 39-40 °С, а также и умеренную лихорадку у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов, с острыми неврологическими расстройствами, при наличии шока, сепсиса, резко выраженных нарушений метаболизма. Кроме того, прием жаропонижающих средств следует назначать пациентам старческого возраста [37].

В соответствии с рекомендациями ВОЗ Лечению лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей жаропонижающие средства следует назначать тогда, когда аксиллярная температура у ребенка превышает 38,5°C.

Лихорадка может быть опасной у детей с ОРВИ в следующих случаях:

• при наличии тяжелого легочного или сердечно-сосудистого заболевания, тяжелой пневмонии или умственной недостаточности, течение которых может ухудшиться при лихорадке;
• при очень высокой лихорадке (более 41°С), которая может привести к повреждению нервной системы;
• у детей до 5 лет, особенно между 6 мес. и 3 годами, когда имеется риск развития фебрильных судорог. Сюда же можно отнести также детей первых 2 месяцев жизни, которые хуже переносят лихорадку, чем дети более старшего возраста [2, 38].

В связи с этим, если у ребенка имеются хронические заболевания легких, сердца, нервной системы, ранее отмечались судороги или возраст до 2 месяцев, то жаропонижающие средства назначаются уже при температуре 38°С. В остальных случаях жаропонижающие препараты следует назначать детям только в том случае, если лихорадка превышает допустимый оптимум самочувствия ребенка на фоне умеренной лихорадки [38.

Несмотря на огромный перечень различных жаропонижающих средств, на самом деле число действующих веществ, вызывающих понижение температуры, довольно ограничено [17].

1.8.1. Ацетилсалициловая кислота

Исторически сложилось так, что пальма первенства среди этих ЛС принадлежит АСК. Феликс Хоффманн (Bayer A G) осуществил промышленный синтез этого препарата (1897) и описал его лечебные свойства [36].

25 марта 1999 года на заседании Президиума Фармакологического Государственного Комитета РФ (25.03.99 протокол №2) было решено внести дополнение в инструкцию по применению к ацетилсалициловой кислоты в раздел противопоказания: острые вирусные инфекции у детей до 15 лет [9]. Однако ацетилсалициловая кислота продолжает необоснованно широко применяться у детей как родителями (до 20%), так и педиатрами (до 60%) [10].

Ацетилсалициловая кислота известна как эффективный анальгетик и антипиретик, однако ее использование у детей должно быть ограничено. Это связано с риском развития поражения слизистой оболочки желудка и синдрома Рея. Последний характеризуется неукротимой затяжной рвотой с развитием токсической энцефалопатии и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Летальность при синдроме Рея может превышать 50%. Ограничения, введенные в США на применение ацетилсалициловой кислоты у детей, привели к значительному снижению случаев возникновения синдрома Рея с 555 в 1980 году до 36 в 1987 году [10].

Важно подчеркнуть, что, быстрорастворимые формы ацетилсалициловой кислоты не устраняют системного действия препарата на синтез защитных простагландинов в слизистой желудка и не снижают риска развития желудочно-кишечных кровотечений, хотя и не сопровождаются локальным раздражающим эффектом в отношении слизистой оболочки желудка [5, 12, 19]. Кроме того ацетилсалициловая кислота, как и другие НПВС, может спровоцировать у детей приступ бронхиальной обструкции. Особую опасность представляют дети раннего возраста с нераспознанной бронхиальной астмой, маскирующейся в виде рецидивов бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ [18, 43]. В качестве жаропонижающего средства у этой категории детей следует применять парацетамол, с осторожностью, под контролем врача [10].

У новорожденных детей салицилаты могут вытеснять билирубин из его связи с рыхлыми местами альбуминов, что способствует развитию билирубиновой энцефалопатии [15].

Геморрагии, также являющиеся частым осложнением при приеме АСК, развиваются вследствие ингибирования агрегации тромбоцитов и антагонизма по отношению к витамину К, необходимому для активации протромбина, проконвертина, IХ и Х факторов свертывания крови, а также для поддержания нормальной структуры сосудистой стенки [48]. Поэтому при применении салицилатов не только нарушается свертывание крови, но возрастает и ломкость сосудов. Для предупреждения или устранения названного осложнения применяют препараты витамина К [1, 20, 31].

У отдельных больных могут быть гипогликемические состояния из-за подавления синтеза простагландинов группы Е и устранения этим его тормозящего влияния на освобождение инсулина из b-клеток островковой ткани поджелудочной железы [28].

Вместе с тем, под контролем врача ацетилсалициловая кислота может достаточно успешно применяться при детских ревматических заболеваниях или в случаях, когда другие анальгетики-антипиретики не оказывают достаточного эффекта [35].

1.8.2. Ацетаминофен

Другим популярным представителем анальгетиков-антипиретиков является ацетаминофен. Он впервые был предложен к медицинскому применению в 1955 г. в США компанией McNeil Laboratories под торговой маркой «Тайленол» в качестве боле-утоляющего и жаропонижающего ЛС для детей. В Великобритании ацетаминофен поступил в продажу только по рецепту в 1959 г. под торговым названием «Панадол» (в настоящее время выпускается группой компаний GlaxoSmithKline в различных лекарственных формах и является безрецептурным препаратом) [22]. Его рекламировали как безопасное для слизистой желудка средство, в отличие от АСК, раздражающей слизистую.

Материалы ВОЗ, основанные на современных данных, указывают, что препаратом выбора у детей в качестве жаропонижающего средства является парацетамол в разовой дозе 10-15 мг/кг, суточной – до 60 мг/кг [8].

Детские формы парацетамола в России чаще представлены в виде сиропа по 120-160 мг/5 мл и свечей по 50-150 мг и могут использоваться у детей с первых месяцев жизни. В целях правильного дозирования парацетамол в таблетированной форме по 200 и 500 мг целесообразно использовать только у детей старше 6 лет [26].

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом максимальная концентрация в плазме крови определяется в течение 30-90 мин. Всасывание препарата происходит преимущественно в тонкой кишке. Скорость всасывания препарата может замедляться при одновременном приеме антацидных препаратов, активированного угля, холестирамина, а также препаратов, содержащих пептидин, пропантелин и др. [29].

При затруднении приема парацетамола через рот в качестве жаропонижающего средства могут применяться свечи. Длительность действия при этом возрастает до 6 часов, несмотря на некоторое снижение его усвояемости при ректальном введении. Жидкие формы (сироп, суспензия) всасываются лучше и действуют быстрее, чем твердые формы. Средний уровень препарата в плазме достигается через 20 мин. Период полувыведения препарата из организма составляет 2-4 ч. Элиминация препарата происходит путем биотрансформации в печени – до 90-95% от принятой дозы. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола в зависимости от возраста ребенка. У новорожденных преобладает образование парных эфиров с серной кислотой (сульфатов), у старших детей (после 12 лет) и взрослых – с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов). Образовавшиеся метаболиты и сам парацетамол у новорожденных выводятся почками медленнее, чем у взрослых. При повторном и неконтролируемом введении препарата у новорожденных может наблюдаться кумуляция парацетамола. Задержка выведения препарата и его метаболитов отмечается при нарушении почечной функции и у больных с хроническими заболеваниями печени [16].

Доза парацетамола у детей от 2 мес. до 15 лет составляет 10-15 мг/кг каждые 6 часов. Фармакокинетическая оценка антипиретического эффекта парацетамола показала, что в дозе 5мг/кг он имеет пик активности 1-2 часа, и в среднем снижает температуру на 0,4°C, в дозе 10 мг/кг - пик активности составляет около 3 часов, лихорадка снижается на 1,6°C, и максимальное снижение на 2°C зарегистрировано при дозе 20 мг/кг, при пике активности в течение 4 часов. Эти данные свидетельствуют о нецелесообразности применения парацетамола в малых дозах, так как недостаточная эффективность может повлечь за собой увеличение частоты назначения препарата родителями, особенно без контроля врача. Суточная доза парацетамола может составлять до 60 мг/кг, что дает возможность повторять прием препарата до 4 раз в сутки без риска побочных эффектов. Действие парацетамола наступает через 30-60 мин и продолжается в среднем 4 часа [40]. За счет центрального механизма действия парацетамол, в отличие от НПВС, не раздражает слизистую оболочку желудка, может назначаться у детей с бронхиальной обструкцией, а также не вызывает развитие синдрома Рея и геморрагического синдрома [35].