Разработка лабораторного регламента производства изотонического раствора натрия хлорида 0,9% для инъекций (на 1000 л в ампулах по 10 мл)

Наружная одежда не должна попадать в помещения для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой  на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, один раз в смену.

Одежда, предназначенная  для чистой зоны, должна очищаться  и храниться таким образом, чтобы  исключить накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться.

ВР 2.1 Подготовка ампул

Подготовка ампул включает их получение. Ампулы получают из стеклодрота (стеклянные трубки одинаковой длины  и толщины, но разного диаметра). Стеклодрот калибруют, чтобы получить ампулы одинакового объема. Калибровка проводится вручную или при помощи приспособлений по наружному диаметру.

Мойка стеклодрота производится в установке для мойки и  сушки стеклянных трубок ( стеклодрота) камерного типа. Трубки загружаются  в контейнер в вертикальном положении, и он закатывается внутрь камеры с  помощью пневмопривода. Двери камеры герметизируются и включается система  автоматического управления режима мойки. Камера с трубками заполняется  водопроводной водой, жидкость нагревается  до кипения. Замачивание продолжается в течение 1 часа при температуре 60°С. Затем проводится барботирование подачей пара в течение 40 минут. После  этого жидкость из камеры сливается. В душирующее устройство подается под  давлением деминерализованная вода. С помощью пневмоцилиндров форсунки душирующего устройства перемещаются в горизонтальной плоскости, душирование  проводится в течение 30-60 минут. Жидкость из камеры сливается.

Сушка производится горячим  профильтрованным воздухом с температурой 60°С - 15-20 минут.

Качество мойки проверяется  визуально путем осмотра внутренней поверхности при освещении пучка  трубок с противоположной стороны. Поверхность должна быть ровная без  заметных механических включений.

Из подготовленного стеклодрота  изготавливают ампулы на полуавтомате типа «Амбег». По конструкции – 16 или 30-тишпиндельный. Стеклянная трубка вставляется  через патрон верхнего шпинделя до упора, затем поднимается по копиру патрон нижнего шпинделя, опирающийся  на ролик, и захватывает конец  трубки. Включается горелка. В это  время дрот вращается вокруг своей  оси и размягчается. Горелка тухнет и нижний патрон опускается, растягивая дрот, получается шейка ампулы. Затем  дрот подходит к другой горелке, которая  имеет острое пламя и перерезает трубку. Перерезанные концы трубки заплавляются. Одновременно получается донышко новой ампулы и герметизируется  готовая ампула, которая выпадает из патрона на лоток. Цикл повторяется.

Далее проводят отжиг ампул  для снятия внутреннего напряжения в стекле и увеличения перекисной устойчивости ампул. Для отжига используют печи с газовым (или электрическим) обогревом. Ампулы нагревают до 560-580°С. Затем выдерживают при этой же температуре 7-10 минут. Охлаждают постепенно: сначала до 200°С в течении 30 минут, затем до 60°С и далее до комнатной  температуры в течении 5 минут.

Вскрытие капилляров проводится так, чтобы ампулы получались одинаковой высоты. Концы капилляров на месте  вскрытия должны иметь ровные и гладкие  края.

Вскрытие ампул проводят на полуавтоматах роторного типа. В качестве транспортера применяется  ротор с гнездами для ампул, они  перемещаются к вращающемуся дисковому  ножу. Возле ножа ампула начинает вращаться  за счет трения ее о неподвижную  пластину, укрепленную на корпусе. Дисковый нож делает на капилляре круговой надрез, на месте которого происходит вскрытие за счет термоудара при нагревании горелкой. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампула поступает  в бункер для набора в кассеты.

Вначале осуществляют наружную мойку ампул душированием (рисунок 1). Кассеты с ампулами помещают в  ванну на подставку и душируют деминерализованной водой с температурой 60°С. Во время мойки кассета с  ампулами совершает вращательное движение под давлением струй воды, что  способствует одинаковой очистке всей наружной поверхности.

Далее производят внутреннюю мойку ампул параконденсационным  методом на аппарате АП-30 (рисунок 2). Через холодильник и аппарат  пропускают пар. После заполнения паром  в холодильник подают холодную воду, пар конденсируется. Создается вакуум, который частично высасывает воздух из ампул. Эта операция повторяется  несколько раз до полного удаления воздуха из ампул. В аппарат подают воду не ниже 80°С, которая заполняет  ампулы. Затем подают в холодильник  холодную воду, пар конденсируется, создается вакуум, при котором  вскипает вода внутри ампулы и выбрасывается  наружу. Цикл повторяется несколько  раз, очищенные ампулы извлекают  из аппарата.

ВР 2.1 Подготовка растворителя

Вода для инъекций –  вода, использующаяся в качестве растворителя при изготовлении лекарственных  средств для парентерального  применения, или для растворения, или для разведения субстанций либо лекарственных средств для парентерального  применения перед использованием.

Воду для инъекций получают из воды деминерализованной.

Воду деминерализованную можно получать с помощью ионного  обмена (рисунок 3) и с помощью  методов разделения через мембрану (обратного осмоса, электродиализа, ультрафильтрации и др.)

Вода для инъекций получается методом перегонки питьевой или  обессоленной воды в специальных  аквадистилляторах. Основными узлами аквадистилляторов являются испаритель, конденсатор и сборник.

Для получения воды для  инъекций применяют различные аппараты. Можно использовать термокомпрессионный  аквадистиллятор (рисунок 4). Питание  данного апппарата осуществляется водой деминерализованной. Вода в  данный прибор подается через регулятор  давления (4) и через регулятор  уровня поступает в нижнюю часть  конденсатора-холодильника (1), заполняет  его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительного нагрева (5), а из нее – в трубки испарителя (6). Здесь предварительно нагретая вода доводится до кипения и образующийся пар откачивается из парового пространства (2) компрессором (3). В камере испарения  создается небольшое разрежение закипание воды в трубках –  при температуре 96°С. Вторичный пар  в компрессоре снимается, его  температура повышается до 103-120°С. Как греющий он проходит в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубках до кипения. В межтрубном пространстве образуется конденсат, который направляетсся в верхнюю часть конденсатора-холодильника, охлаждается и собирается в сборнике дистиллята. Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок.

Нагревание и кипение  в трубках испарителя происходит в тонком слое равномерно и без  перебросов. Задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства.

Наиболее часто в промышленном производстве применяют аквадистилляторы- многоступенчатые; они имеют три  и более корпусов, расположенных  вертикально или горизонтально.

Дистилляторы Finn-Aqua предназначены  для перегонки воды, прошедшей  ионообменную очистку.

Работа дистилляционных  колон Finn-Aqua основана на двух принципах: мгновенном испарении подаваемой воды и механическом центробежном отделении  пирогенных веществ и механических включений.

Возможно получение стерильной и апирогенной воды методом ультрафильтрации или обратного осмоса.

ВР 2.3 Подготовка фильтров

Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать  очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению  волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и менять свои функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать  с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать  тепловую стерилизацию.

Фильтр ХНИХФИ состоит  из корпуса и перфорированной  трубки, на которую плотно и ровно  наматывается фильтрующий материал. Корпус фильтра изготовлен из нержавеющей  стали. На внутренний цилиндр укрепляется  два слоя ткани и слой марли  толщиной 1,5 см. Цилиндр закрепляют в корпусе фильтра. Фильтр устанавливают  в вертикальном положении и присоединяют к нему трубопроводы, подающие жидкость и отводящие фильтрат. Высота столба жидкости должна быть около 1 м.

Подготовка фильтра осуществляется подачей воды очищенной в выпускной  патрубок в течение 1,5 часов.

ТП 1.1 Растворение лекарственного вещества

Для приготовления раствора используют натрия хлорид сорта «Для инъекций».

Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты  с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении  бактерицидных ламп.

Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах  из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или  загрязнять его.

Перед работой реактор  тщательно моют и ополаскивают водой  очищенной.

Применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий изогнутые лопасти. В жидкости создаются интенсивные  осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.

ТП 1.2 Фильтрование

Фильтрацию осуществляют с помощью установки, автоматически  обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Фильтруемый раствор при  помощи вакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную  емкость и емкость постоянного  уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает  на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана.

При значительном сопротивлении  фильтров к сборнику подключают вакуум, постоянство которого автоматически  регулируется.

ТП 2.1 Наполнение ампул

Проводится в помещениях первого (А) класса чистоты с соблюдением  всех правил асептики. Фактический  объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФРБ устанавливает объем заполнения 10,5 мл для ампул с номинальным  объемом 10 мл.

Осуществляется наполнение в автоматах для наполнения (рисунок 5) и запайки ампул шприцевым  способом (рисунок 6) с помощью мембранного  дозатора.

Инъекционная жидкость под  давлением чистого профильтрованного  воздуха из резервуара подается в  емкость с раствором для наполнения ампул. Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь  струя инертного газа. Ампулы тотчас подаются не запайку.

Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии; объем  раствора, выбранного из ампулы калибровочным  шприцем при температуре 20±2°С, после  вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального.

ТП 2.2 Запайка ампул

Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайки  ампул. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается  к роликам, вращается, горелка разогревает  участок капилляра в месте  запайки, а струи сжатого воздуха  оттягивают отпаявшуюся часть. Запаянная  ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель.

ТП 2.3 Проверка качества запайки

Заполненную кассету с  ампулами ставят в вакуум-аппарат  капиллярами книзу, а затем донышками  книзу и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул, имеющих незапаянные  капилляры, а также трещины отсасывается. Его собирают, фильтруют и вновь  используют для заполнения ампул.

ТП 3.1 Стерилизация

Ампулы с раствором  стерилизуют насыщенным паром при  избыточном давлении 0,11 Па и температуре 120°С в паровом стерилизаторе  АП-7 (рисунок 7). Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую - выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора  обогревается глухим паром, затем в  стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента  достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме  того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания. Продолжительность стерилизации - 8 минут.

ТП 3.2 Проверка герметичности  ампул

После стерилизации контроль герметичности ампул проводится путем немедленного полного погружения ампул в кассетах в емкость  с раствором метиленового синего на 20-25 минут, создают давление 100±20 кПа, затем его снижают. Ампулы с  попавшим подкрашенным раствором бракуют. Герметичные ампулы упаковывают.

ТП 4 Стандартизация

1 Подлинность (идентификация).

1)   5 мл испытуемого образца упаривают до объема 1 мл. Полученный раствор дает реакцию на натрий.

2)   К 2 мл испытуемого образца прибавляют 0,5 мл кислоты азотной разведенной, 0,5 мл раствора серебра нитрата. Образуется белый творожистый осадок, нерастворимый в кислоте азотной разведенной и растворимый в растворе аммиака.

2 Количественное определение.

К 1,0 мл испытуемого образца  прибавляют 5 мл воды, 2 капли раствора калия хромата и титруют 0,1М  раствором серебра нитрата до оранжево-желтого окрашивания осадка. 1 мл 0,1М раствора серебра нитрата  соответствует 5,844 мг натрия хлорида.

3 Отсутствие механических включений.

Контроль растворов на отсутствие механических загрязнений  осуществляется невооруженным глазом в затемненном помещении на белом  и черном фонах, освещенных электрической  лампочкой 60 ватт. Расстояние от глаз контролера до ампул 25 см. Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра в положении вверх донышками и просматривает на белом и черном фонах. Затем ампулы плавным движением переворачивают в положение вниз донышками и также просматривают на белом и черном фонах.

4 Стерильность.

Из простерилизованных ампул  часть отбирается на бактериологический анализ в бактериологическую лабораторию. Там производиться вскрытие ампул  в строго асептических условиях и  посев раствора на питательные среды. Если хотя бы из одной ампулы раствор  дал рост, вся серия считается  нестерильной.