Основные методы получения и анализа лекарственных средств, содержащих производные фурана

Дистиллят сливают в перегонную колбу с высоко расположенным отводом, емкостью в 100 мл, предварительно охлажденную ледяной водой и перегоняют на водяной бане, собирая фуран при 27-28 градусов/680 мм, 31-34 градуса/745 мм.

Выход 36-39 г, что составляет 74,7-80,2% теоретического количества.

Примечания

1.Основной причиной  снижения выходов являются потери фурана, увлекаемого током углекислого газа. Колонка с едкой щелочью предназначена для поглощения углекислого газа и паров воды.

2.В качестве приемника целесообразно  применять небольшой змеевиковый  конденсатор.[6]

синтез Пааля-Кнора — циклизация 1,4-дикарбонильных соединений в присутствии катализаторов кислой природы (P₂O₅, ZnCl₂, кислых ионообменных смол). Распространение метода ограничено низкой доступностью исходных 1,4-дикарбонильных соединений.

 

Поскольку образование гетероцикла пиррола, фурана и тиофена может происходить из одних и тех же исходных 1,4-дикарбонильных соединений, в соответствующих условиях возможны и их взаимопревращения. Эта реакция была открыта Юрьевым и носит его имя. Превращения происходят при нагревании гетероцикла в присутствие окиси алюминия при 400 °С в токе H₂S, NH₃ или H₂O, однако высокий выход достигается только в случае использования фурана в качестве исходного соединения.

 

[7]

 

Дальнейший синтез препаратов этого ряда основан на конденсации 5 – нитрофурфурола с различными веществами, содержащими аминогруппу, по общей схеме:

 

 

Для синтеза фурацилина на 5 – нитрофурфурол действуют семикарбазида гидрохлоридом

 

Фуразолидон синтезируют  аналогично конденсацией 5 – нитрофурфурола с 3 – аминооксозолидоном – 2:

 

 

При синтезе фуразидина, у которого иминная группа отделена от нитрофуранового фрагмента этиленовым радикалом, 5 – нитрофурфурол вначале конденсируют с альдегидом, а затем сочетают с L – аминогидантоином:

 

[2]

 

.

 

Определение и классификация

 

Фуран – пятичленный  гетероцикл с гетероатомом кислорода; ему, как и бензолу, присущ ароматический  характер. Сам фуран не обладает физиологической активностью, но его нитропроизводные, особенно 2-нитрофуран используют как антибактериальные средства. Они подавляют рост грамположительных, грамотрицательных микробов в довольно высоких разведениях 1 : 10000, 1 : 200000. Они действуют также на некоторые вирусы и риккетсии. По строению эти вещества можно рассматривать как продукт конденсации альдегида 5 – нитрофурфурола с соответствующим аминопроизводным:

 

 

 

 

 

 

Таким образом, лекарственные  вещества данной группы построены по типу оснований Шиффа и содержат азометиновую связь  - CH = N – (табл. 1)

Таблица1. [1]

 

 

    Химическая структура               Описание

 

 

 

Связь между  структурой и фармацевтическим действием

 

1. Наличия ароматической нитрогруппы в 5 положении придаёт антибактериальное действие; проявляется в отношении вирусов, простейших, грамположительных, грамотрицательных бактерий – т. е. по действию близки к антибиотикам. Но обладают меньшей токсичностью и устойчивы при хранении.

 

2. Если перенести нитрогруппу в другое положение то активность снизится; введение 2 нитрогруппы также понизит активность.

 

3. Существенное значение для проявления физиологической активности имеет шиффовая группировка - ^{CH = N -.}

 

4. ^{Перенесение боковой  цепи из положения 2 в  любое  другое положение  приводит к потере физиологической активности.}
5. ^{Удлинение боковой цепи приводит к повышению активности и снижению токсичности препарата.}

 

          

Реакции подлинности:

 

Фуран

Наименее ароматичный  фуран, присоединяя в кислой среде  протон по атому кислорода, образует диеновую систему, склонную к полимеризции и осмолению. Поэтому реакции электрофильного замещения в фуране (проходящие настолько же легко, как и в фенолах) проводят в нейтральных и щелочных средах. Так, фуран ацилируется ангидридами кислот в присутствии SnCl₄, сульфируется пиридинсульфотриоксидом (мягкий сульфирующий агент), нитруется ацетилнитратом :

 

Галогенирование фурана галогенами приводит к замещению всех четырех атомов водорода:

Моногалоидные производные  получают косвенным путем:

Фуран легко вступает в реакцию Дильса-Альдера с  диенофилами (малеиновый ангидрид):

При нагревании с разбавленной соляной кислотой цикл легко раскрывается:

Фурановый цикл приобретает  устойчивость при наличии в нем электроноакцепторных заместителей: -NO₂, -CHO, -COOH, -SO₂OH, галогены.

Из производных фурана большое значение имеет применяемый  в качестве растворителя тетрагидрофуран, получаемый при гидрировании фурана на никелевом катализаторе.[8]

 

 

Кислотно-основные свойства производных 5-нитрофурана :

Производные 5-нитрофурана  являются веществами кислотного характера. У фураиилина кислотные свойства обусловлены подвижным атомом водорода амидной труппы в остатке семикарбазида.

Фурадонин проявляет  кислотные свойства за счет кето-енольной и лактим-лактамной таутомерии в гидантоиновом фрагменте:

 

Лактим-лактамная таутомерия обусловливает также возможность  существования фурагина в 2 формах —  кислотной (лактамной) и солевой (лактимной).

У фуразолидона кислотные свойства выражены слабее, чем у других лекарственных веществ данной группы.

Кислотные свойства лекарственных  веществ группы 5-нитрофу- рана проявляются  в следующих видах взаимодействия:

   -с водными растворами щелочей;

• с протофильными растворителями (пиридин, диметилформамид);
• с ионами тяжелых металлов.[1]

 

 

Фурацилин при ипользовании разбавленных растворов щелочей  образует соль, окрашенную в оранжево – красный цвет:

 

При нагревании фурацилина в растворах гидрооксидов щелочных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образуется карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают по изменению окраски влажной лакмусовой бумаги:

 

 

 

Раствор фурозолидона в  тех же условиях, но при нагревании, приобретает красно – бурое окрашивание  за счет разрыва лактонного цикла и образования соли:

 

Эта реакция может  быть использована для отличия фурацилина от фурадонина и фурозолидона.

 

Фурадонин в разбавленных растворах щелочей при комнатной  температуре образует в результате таутомерных превращений остатка гидантоина соль, окрашенную в темно – красный цвет:

 

 

 

Фуразидин после нагревания (2 мин) с 30%-ным раствором гидроксида натрия приобретает коричневое окрашивание. Нитрофурантоин в разбавленных растворах  щелочей при комнатной температуре  образует в результате таутомерных превращений гидантоина ацисоль, окрашенную в темно-коричневый цвет:

 

 

 

Эта реакция может  быть использована для отличия нитрофурала  от нитрофурантоина и фуразолидона. Фуразолидон и нитрофурантоин можно отличить друг от друга по различной окраске продуктов взаимодействия с едкими щелочами в среде неводных растворителей основного характера, например диметилформамида. В качестве реактива используют водно-спиртовый раствор гидроксида калия. Нитрофурантоин при этом последовательно окрашивается в желтый, а затем в коричневато-желтый и светло-коричневый цвет. Фуразолидон приобретает красно-фиолетовое окрашивание, переходящее в темно-синее, а затем в фиолетовое или красно-фиолетовое.

Характерные цветные  реакции, позволяющие отличать друг от друга производные 5-нитрофурана, дает спиртовый раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: нитрофурал приобретает темно-красное окрашивание, нитрофурантоин — зеленовато-желтое, переходящее в бурое с выпадением бурого осадка, фуразолидон — постепенно появляющееся красное окрашивание, переходящее в бурое, фуразидин приобретает красное окрашивание с выпадением объемного красного осадка.

Нитрофурал, нитрофурантоин и фуразолидон идентифицируют с  помощью общей реакции образования 2,4-динитро- фенилгидразона (температура плавления 273°С). Он выпадает в осадок при кипячении раствора лекарственного вещества в диметилформамиде с насыщенным раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор нитрофурала в диметилформамиде после добавления свежеприготовленного 1%-ного раствора нитропруссида натрия и 1 М раствора гидроксида натрия дает красное окрашивание. Нитрофурантоин в этих условиях приобретает желтое, а фуразолидон (через 5 мин) — оливково-зеленое окрашивание.

Производные нитрофурана образуют в слабощелочной среде окрашенные нерастворимые комплексные соединения с солями серебра, меди, кобальта и других тяжелых металлов. При добавлении к раствору нитрофурантоина (в смеси диметилформамида и воды) 1%-ного раствора сульфата меди (II), нескольких капель пиридина и 3 мл хлороформа после встряхивания хлороформный слой приобретает зеленое окрашивание. Комплексные соединения нитрофурала и фуразолидона в этих условиях не извлекаются хлороформом.

Окислительно-восстановительные  реакции (образования «серебряного зеркала», с реактивом Фелинга) могут быть выполнены после щелочного гидролиза, сопровождающегося образованием альдегидов.

При испытаниях на чистоту  устанавливают в производных 5-нитрофурана  допустимое содержание посторонних  примесей (от 0,4 до 1%). Испытания выполняют методом ТСХ, используя готовые хроматографические пластинки типа Си- луфол УФ-254 или Силикагель Г, различные системы растворителей для восходящей хроматографии. Проявителем служит фенилгидразина гидрохлорид или УФ-свет при длине волны 254 нм. Сравнивают со свидетелями количество, величину и окраску пятен на хроматограммах. В фуразидине определяют отсутствие легкообугливающихся (при 250°С) примесей.[2]

 

Методы количественного анализа

1) Кислотно-основное титрование в неводной среде. Как вещества кислотного характера производные 5-нитрофурана можно тит ровать в среде протофильных растворителей (диметилформамид, пиридин, бутияамин) стандартыми растворами метоксидов натрия или лития. Так, МФ (3 изд., т. Hi) рекомендует этот метод для фурадонина (среда — диметилформамид, титрант -0,1 н. раствор лития метоксида), который титруется как одноосновная кислота.

2) Йодометрическое определение. Количественное определение проявляющего восстановительные свойства нитрофурала выполняют йодометрическим методом, основанным на окислении йодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске прибавляют хлорид натрия и смесь подогревают). Титрованный раствор йода в щелочной среде образует гипойодит:

 

 

При расчете M(l/z) фурацилина по данной методике z = 4.

Условия проведения методики (малое количество щелочи и короткое время действия реактива - 1-2 мин) должны обеспечить окисление только гидразина, но не альдегида фурфурола.[1]

 

Гипойодит окисляет нитрофурал до 5-нитрофурфурола:

 

 

 

 

После окончания процесса окисления нитрофурала раствор  подкисляют и титруют выделившийся избыток йода тиосульфатом натрия:

 

 

3) Известен способ определения нитрофурала броматометрическим методом, основанным на окислении гидразиновой группы в присутствии концентрированных кислот при температуре 80-90°С:

 

 

Фуразидин-калий количественно  определяют ацидиметрически, титруя 0,01 М раствором хлороводородной  кислоты (индикатор бромтимоловый  синий).

 

4) Для установления подлинности и количественного определения нитрофурала используют УФ-спектры его  0,0006% - ных растворов в смеси диметилформамида с водой (1:50). Максимумы поглощения такого раствора в области 245-450 нм находятся при 260 и 375 нм, а минимум — при 306 нм. Максимумы второй полосы поглощения (365-375 нм) более специфичны хм производных 5-нитрофурана, т. к. обусловлены наличием различных электронодонорных групп в положении 2 фурановдго цикла. Количественное спектрофотометрическое определение выполняют при 375 нм и рассчитывают содержание с использованием стандартного образца нитрофурала.[2]