Хромосомы, их строение, видовая специфичность, кариотип

 

 

Простациклин и тромбоксан

Продукты арахидоновой кислоты: простациклин (ПГI2) и тромбоксан (TxA2) играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза. ПГI2 и TxA2 противоположны по своему действию на тромбоциты и гладкую мускулатуру. TxA2 образующийся в тромбоцитах и выделяемый в кровоток, является мощным проагрегантом и вазоконстриктором. ПГI2 – образуется в ЭК сосудов и является мощным вазодилататором. При адгезии тромбоцитов к месту поврежденного сосуда из тромбоцитов выделяется ТхА2, одновременно из ЭК выделяется ПГI2, ограничивая или предотвращая процесс тромбообразования.

Вследствие дисбаланса в динамическом равновесии ТхА2 и ПГI2 может развиваться спазм коронарных артерий. Склонность к спазму может быть результатом дисфункции эндотелия в сегменте расположенном вблизи АСБ, или в нарушении реакции сосуда в месте самой АСБ. При спазме сосуда повышается потребность миокарда в кислороде, увеличивается нагрузка на сердце, снижается коронарный кровоток и доставка кислорода. Таким образом, дисбаланс в системе ТхА2/ПГI2 способствует развитию острого коронарного синдрома.

 

 

Кластерин

Кластерин (аполипопротеин J; SP-40,40; TRPM- 2; SGP-2; pADHC-9; CLJ; T64; GP III; XIP8) – это высококонсервативный секреторный гликопротеин с м.м. ~75-80 кДа, гетеродимер, субъединицы которого связаны дисульфидными связями. Недавние исследования продемонстрировали, что сывороточный уровень кластерина значительно повышен у пациентов с диабетом II типа и у пациентов при развитии коронарной болезни сердца или ИМ. Эти данные подтверждают, что повышенные уровни кластерина в сыворотке могут являться строгим признаком повреждения сосудов.

 

 

Галектин-3

Галектин-3 – это бета-галактозид-связывающий белок c м.м. 26 кДа, принадлежащий к семейству галектинов. Галектин-3 является медиатором межклеточных и клетки-матрикс взаимодействий и действует как ранее неизвестный хемоаттрактант моноцитов и макрофагов. Повышенные уровни галектина-3 отмечены у людей при АС поражениях сосудов.

 

 

Проинсулин

Последние десятилетия ознаменовались бурным ростом числа больных, страдающих СД. Численность больных СД в настоящее время составляет 177 млн. человек, из них в России – более 8 млн. Уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе частота развития ИБС в 2 раза выше, а смертность от ССЗ в 1,5 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Установлено, что при имеющемся СД 2 типа риск развития ССЗ в 3-4 раза выше, чем в его отсутствие. Больные с СД 2 типа имеют такую же степень риска преждевременной смерти, как и больные, перенесшие ИМ без СД 2 типа.

Проинсулин – полипептид, прогормон, производимый бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, является предшественником в биосинтезе инсулина. Он имеет, кроме двух цепей, имеющихся в молекуле инсулина (А-цепь и В-цепь), также третью, или С-цепь, которая и отщепляется в процессе образования инсулина. Сам проинсулин практически не обладает активностью (в пределах 10-20% от активности инсулина). Проинсулин стимулирует адипогенез, повышает инулинрезистентность, блокирует фибринолиз, может быть причиной развития гипертензии.

 

 

Мужчины без диабета, n = 874, средний период наблюдения = 26.7 лет

 

 

Плазменный уровень проинсулина – независимый маркер риска ССЗ. Уровень интактного проинсулина в ЭДТА-плазме выше 11 пмоль/литр свидетельствует о дисфункции Я-клеток и повышенном риске ССЗ.

 

 

Каспазы

Каспазы – семейство цистеиновых протеаз. В настоящее время известно более 10 каспаз. Эти ферменты синтезируются и присутствуют в виде проэнзимов. Активация каспаз приводит к серьезным морфологическим изменения в клетке – процессу апоптоза. ОИМ вызывает повышение уровней нескольких каспаз: -2, -3 и -8.

 

 

Каспаза-8

Апоптоз индуцируется, когда CD95 (Fas/ APO-1) рецептор и TNF превращают зимоген (про-каспазу-8) в активную каспазу-8 (К-8). К-8 активирует каспазу-3 и Bid. Таким образом, К-8 считается ключевым компонентом в развитии апоптоза, являясь посредником между DED-рецептором (рецептором смерти) и группой остальных каспаз. К-8 – белок c м.м. 55 кДа, играет важную роль в развитии опухолей и ССЗ. Многочисленные эксперименты показали, что ингибирование К-8 защищает лабораторных животных от развития постишемической кардиомиопатии и ИнМ.

 

 

Васкулоэндотелиальный (VEGF) фактор роста и фактор роста фибробластов (FGFb)

В основе ангиогенеза (роста сосудов) лежит процесс пролиферации и миграции ЭК вглубь атеромы, в результате чего образуется сеть мелких вновь образованных микрососудов, пронизывающих АСБ. В содержимом атеромы идентифицирован целый ряд соединений, которые потенциально являются стимуляторами неоангиогенеза. Это – VEGF, FGFb. Образование новых сосудов увеличивает доступ к ядру атеромы большого количества лейкоцитов, которые, выделяя медиаторы воспаления и другие активные вещества, усиливают процесс атерогенеза. Неоангиогенез в АСБ способствует созданию условий для непрерывного роста атеромы. Кроме того, микроваскуляризация атеромы способствует росту последней за счет улучшения питания и снабжения кислородом, в результате этого усиливаются функциональные возможности гладкомышечных клеток по выработке межклеточного матрикса, что также способствует увеличению размеров АСБ.

 

 

Роль цитокинов в патологии ССЗ

Интерферон-γ

IFN-γ, также называемый  интерфероном II типа, представляет  собой гомодимерный гликопротеин, содержащий субъединицы с м.м. 21-24 кДа. Продукция IFN-γ осуществляется Т-лимфоцитами (CD8+ цитотоксическими и Тh1), а также NK-клетками.

IFN-γ в значительной  степени определяет риск нежелательных  событий (ИМ, ишемический ИнМ) на фоне АС. Дело в том, что склонность АСБ к разрыву неодинакова. Изучение АСБ, вызвавших ИМ, выявило ряд особенностей: тонкую фиброзную оболочку, большое количество атероматозных масс и высокое содержание макрофагов. В месте разрыва преобладают клетки с признаками воспалительной активации (макрофаги и Т-лимфоциты), но мало гладкомышечных клеток. IFN-γ подавляет деление гладкомышечных клеток и синтез ими коллагена. Цитокины активированных макрофагов (TNF-α и IL-1), а также IFN-γ вызывают синтез протеаз, разрушающих межклеточное вещество фиброзной оболочки. Таким образом, цитокины нарушают синтез и ускоряют распад коллагена, что облегчает разрыв АСБ. В то же время АСБ с большим количеством межклеточного вещества, толстой фиброзной оболочкой и низким содержанием атероматозных масс, как правило, не разрываются и не ведут к тромбозу.

 

 

Фактор некроза опухоли α (TNF-α)

TNF-α, также известный  как кахектин, является цитокином, продуцируемым моноцитами и макрофагами. Он действует как мультипотентный модулятор иммунного ответа. TNF-α играет значительную роль в патогенезе воспалительных заболеваний связок и других тканей. Определение уровня TNF-α представляется полезным в трансплантологии. Повышенные уровни цитокина обнаруживаются у пациентов с миокардитом.

Опыты на крысах показали двоякую роль TNF-α в развитии ИМ при окклюзии коронарных сосудов: если у 4-месячных крыс TNF-α выполняет кардиопротективную роль, то у 24-месячных – напротив, способствует развитию ИМ. Связано это с ослаблением экспрессии TNF-рецептора на эндотелии более взрослых особей. В целом высокий уровень сывороточного TNF-α расценивается как маркер риска ИМ, а после инфаркта концентрация TNF-α коррелирует с его тяжестью.

С одной стороны, TNF-α является фактором неустойчивости АСБ. С другой стороны, в период постреперфузионной регенерации сосудов TNF-α наряду с IL-1β стимулирует экспрессию молекул адгезии на васкулоЭК, что способствует восстановлению сосудистой стенки.

 

 

Остеопротегерин (OPG)

В последние годы получены данные, свидетельствующие, что остеопороз, кальцификация аорты и клапанов сердца, а также АС поражение сосудов – взаимосвязанные патологические процессы. OPG претендует на роль долго разыскиваемого недостающего звена между остеопорозом и поражением артерий – два этих состояния очень часто сочетаются. OPG, близкий по структуре к TNF, является независимым фактором риска прогрессирования АС и развития ССЗ. При определении уровня OPG у 915 человек параллельно проводили оценку выраженности АС-поражения сонных артерий. Сывороточная концентрация OPG определялась исходно, в 1990 г., и спустя 10 лет. В зависимости от концентрации OPG, все участники были разделены на три группы: 0,30-3,16 пмоль/л; 3,17-3,95 пмоль/л; 3,96-24,12 пмоль/л.

Оказалось, что уровень OPG ассоциируется с такими факторами сердечно-сосудистого риска, как возраст, наличие диабета, системное воспаление, хронические инфекции, курение. По данным мультивариационного анализа, уровни OPG были достоверно связаны с тяжестью и прогрессированием каротидного АС, однако не являлись предикторами АС после поправки на возраст и пол. Среди пациентов 60 лет и старше, лица с максимальными уровнями OPG имели риск поражения сосудов в 3,3 раза выше, а риск смерти от сердечно-сосудистых причин – в 4 раза выше, чем пациенты с минимальной его концентрацией.

 

 

Интерлейкин-1 (IL-1)

IL-1 или эндогенный  медиатор лейкоцитов (LEM), впервые  описанный в 1972 г. из-за его действия  на тимоциты как фактор активации лимфоцитов, является цитокином с 2-мя молекулярными формами. Обе формы оказывают идентичное биологическое действие, включая синтез белков острой фазы гепатоцитами, хемотаксис полиморфноядерных гранулоцитов, высвобождение полиморфноядерных гранулоцитов из крови и костного мозга.

В норме в сыворотке обнаруживается низкий уровень IL-1β. Предположительно ген IL-1 активируется при повреждении тканей и инфекции. Повышенный уровень IL-1 обнаружен у пациентов при ревматоидном артрите, нейровоспалениях и ИМ. Наряду с TNF-α и IFN-γ, IL-1 участвует в процессе разрушения АСБ, тем самым, повышая угрозу ИМ и ишемического ИнМ. При возникновении окклюзии артерий головного мозга IL-1 также играет патогенную роль, спо- собствуя развитию ишемического поражения.

 

 

Интерлейкин-6 (IL-6)

IL-6, регулирующий  иммунный ответ, реакции острой  фазы и гемопоэз, играет одну из главных ролей в защитных механизмах организма. Повышенный уровень циркулирующего IL-6 обнаружен у пациентов с болезнью Кастлмана, ревматоидным артритом, сердечной миксомой. Также повышенный уровень IL-6 является свидетельством сердечной недостаточности. Уровень IL-6 наряду с уровнем IL-18 резко увеличивается сразу после ОИМ.

 

 

Интерлейкин-8 (IL-8)

IL-8/Нейтрофил-активирующий пептид-1 (IL-8/ NAP-1) избирательно стимулирует способность нейтрофилов и Т-лифоцитов мигрировать в поврежденные и воспаленные ткани. IL-8, выделенный из эндотелия, может регулировать воспалительный процесс путем влияния на взаимодействие нейтрофилов и цитокин-активированных ЭК. Вовлечение IL-8 обнаружено при многих клинико-патологических условиях: бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, различные злокачественные опухоли, отторжение трансплантата, ИМ.

 

 

Интерлейкин-18 (IL-18)

IL-18 – относительно  недавно обнаруженный цитокин, структурно подобный IL-1. Активность IL-18 также тесно связана с активностью IL-1. IL-18 является цитокином, играющим важную роль в иммунной реакции Th1, в первую очередь благодаря своей способности индуцировать продукцию IFN-γ T- и NK-клетками. IL-18 играет роль модулятора при опухолевых, инфекционных, аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. По последним данным IL-18 играет критическую роль в процессах воспаления и дегенерации нервной ткани, в том числе при гипоксии мозга, обусловленной ишемическим ИнМ. Кроме того, уровень IL-18 и IL-6 резко увеличивается сразу после ОИМ.

 

 

Хемокины

Хемокины – суперсемейство малых секретируемых протеинов, функционирующих в качестве межклеточных посредников для контроля активации и миграции различных клеток крови (например: Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов) к очагу воспаления в случае аллергических и других иммунных реакций. Выделяют два основных класса хемокинов: альфа-хемокины (опосредующие преимущественно хемотаксис нейтрофилов) и бета-хемокины способствующие хемотаксису моноцитов и лимфоцитов). Хемокины содержат четыре консервативных цистеина, связанных дисульфидными мостиками. В зависимости от того, разделены первые два консервативных остатка цистеина одной АК или нет, различают два подсемейства хемокинов, СС и СХС. RANTES и MCP-1 принадлежат к СС семейству β-хемокинов.

 

 

RANTES

Активность хемокина RANTES не ограничивается только хемотаксисом. Его активность проявляется при острых и хронических воспалительных процессах. С одной стороны, уровень RANTES (наряду с уровнем других хемокинов: MCP-1 и MIP-1α) возрастает после ИМ и сохраняется повышенным в течение недели. Причем концентрация RANTES коррелирует со степенью тяжести инфаркта: 32±2 нг/мл (n=17) при ОИМ II и III степенью тяжести по Киллипу, против 16±1 нг/мл (n=18) при I степени; значения в контрольной группе – 12±1 нг/мл. С другой стороны, низкий базовый уровень RANTES является независимым предиктором инфаркта миокарда и смертности от сердечной недостаточности.