Хромосомы, их строение, видовая специфичность, кариотип

 

 

Ridker P.M. et al. Circulation 2004; 109: 1955-1959

 

 

Базовый уровень CRP измеряется не ранее, чем через 2 недели после исчезновения симптомов любого острого заболевания или обострения хронического заболевания, в его стабильности можно убедиться, повторив измерение. Данные о связи величины базового уровня CRP с риском сосудистых осложнений, основанные на результатах различных исследований, представлены в таблице. Базовый уровень CRP – предиктор смерти от сосудистых и общих причин, особенно у пожилых. Рисунок иллюстрирует связь уровней CRP и риска ИМ у практически здоровых лиц среднего возраста, а также данные об эффективности аспирина при профилактике коронарного риска именно у лиц с исходно повышенным CRP. У больных нестабильной стенокардией повышенный базовый уровень CRP встречается значительно чаще (у 70% пациентов), чем при стенокардии напряжения (у 20% больных). Более того, среди больных с нестабильной стенокардией, у которых развился ОИМ, уровень CRP был повышен (>3 мг/л) у 98% пациентов. У кардиохирургических больных исходно повышенный уровень CRP связан с риском ранних отсроченных осложнений после операции коронарного шунтирования. При ангиопластике со стентированием коронарных артерий у больных ИБС высокий исходный уровень CRP связан с более высоким риском последующего рестеноза. Базовый уровень CRP может определять и эффективность первичной и вторичной профилактики ССЗ и их осложнений. Имеется много данных о роли CRP в патогенезе АС-повреждений. В частности, CRP участвует в процессах, происходящих на начальной стадии повреждения стенки сосудов: активации комплемента, моноцитов, стимулировании экспрессии молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1, E-селектина на поверхности эндотелия, связывании и модификации ЛПНП, связывании бактериального эндотоксина и др. Наибольшее прогностическое значение имеет сочетанное определение hsCRP и индекса атерогенности.

 

 

Антитела к кардиолипину (АКА)

По последним данным АКА играют значительную, и возможно, ведущую роль в возникновении первичных/преждевременных патологий коронарных артерий: в молодом возрасте они выявляются более чем у 70% пациентов с коронарной недостаточностью. Было обнаружено, что 33% пациентов с обходным шунтированием коронарных артерий страдали поздней окклюзией пересаженных сосудов (определено при коронарной ангиографии через 12 месяцев после проведения операции). При этом предоперационный уровень АКА у этих больных был в 2 раза выше, чем в контрольной группе. Следует отметить, что, несмотря на то, что высокий уровень АКА является независимым фактором риска ИМ, реальная частота этого заболевания у пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС) относительно низкая и колеблется от 0 до 10%. В то же время у молодых пациентов с антифосфолипидными антителами (АФЛ), перенесших ИМ до 45 лет, риск повторных тромбозов высок: у 8 из 13 пациентов с высоким уровнем АФЛ развились повторные кардиоваскулярные тромбозы. Тромбозы включали ИнМ, артериальную окклюзию нижних конечностей и тромбоз глубоких вен. Одним из частых кардиологических признаков АФС является поражение клапанов сердца, которое варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при эхокардиографическом исследовании, до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального клапанов). У некоторых больных быстро развивается тяжелое поражение клапанов с вегетацией, обусловленной тромботическими наслоениями, неотличимыми от инфекционного эндокардита. Другой формой коронарной патологии при АФС является острый или хронический рецидивирующий тромбоз мелких внутримиокардиальных коронарных сосудов, развивающийся в отсутствие признаков воспалительного или АС-поражения основных ветвей коронарных артерий.

 

 

Антимиокардиальные антитела

Антимиокардиальные антитела могут быть определены при ревматическом поражении сердца, кардиомиопатии, постторакотомическом синдроме и после ИМ. Специфические аутоантитела к ткани сердца выявляются у примерно 25% пациентов с диагнозом «распространенная кардиомиопатия». Уровень антител к ткани сердца снижается во время прогрессии заболевания. Это говорит о том, что антитела к ткани сердца могут быть предшественниками заболевания.

 

 

Матриксный белок, содержащий γ-карбоксиглутамат (MGP)

Одним из белков, содержащих γ-карбоксиглутамат, является матриксный GLA белок (MGP), синтезируемый хондроцитами и клетками гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Хотя молекулярный механизм действия остался невыясненным до сих пор, полученные данные показывают, что MGP играет ключевую роль в ингибировании образования тканевых кальцификатов. MGP – пептид, состоящий из 84 АК остатков, первоначально идентифицированный в костной ткани. Он принадлежит группе витамин K-зависимых белков. Функция MGP сначала была определена у трансгенных MGP-дефицитных мышей, которые рождались нормальными, но затем в течение первых недель жизни у них развивались обширные кальцификаты в артериях, приводя к разрыву аорты и гибели. Теперь общепринято считать, что MGP – мощный ингибитор кальцификации тканей. MGP может быть легко обнаружен в тканях, где он накапливается в хрящах и сосудах, особенно вокруг зон риска образования кальцификатов и вокруг уже имеющихся отложений солей кальция. Повышенный синтез в этих зонах может быть тканевым ответом на локальный рост концентрации кальция. Возможные диагностические приложения: АС, склероз Монкеберга, кальцификаты сердечных клапанов, остеоартрит, спондилит, болезнь Бехтерева.

 

 

Белок амилоида А, сывороточный (SAA)

SAA является белком  острой фазы. Концентрация в сыворотке  этого вырабатываемого в печени  белка повышается через несколько  часов после ИнМ. SАА, как и CRP является предиктором сердечно-сосудиcтого риска, однако лишь SАА ассоциируется с ангиографически подтвержденным наличием ИБС. Предполагают, что SAA ассоциирован с сывороточными фракциями ЛПВП.

 

 

Неоптерин (НП)

Повышенные концентрации НП обнаруживаются у больных с АС аорты, сонных, коронарных и периферических артерий. Уровень НП у этих больных коррелирует с распространенностью атеросклеротического процесса, степенью стенозирования артерий, концентрацией гомоцистеина, фибриногена, мочевой кислоты и др. Имеются данные об изменении концентрации НП при ИМ. У пациентов с острым коронарным синдромом до лечения уровень НП значительно выше, чем у больных с хроническим коронарным синдромом, а также у здоровых лиц. Регулярное определение концентрации НП в плазме крови в течение первых часов после ИМ показало, что за это время происходят значительные изменения его уровня. Минимальные уровни НП обнаруживаются через 4 ч от начала ИМ, наибольшее содержание достигается через 72 ч. Гиперпродукция НП особенно характерна для застойной сердечной недостаточности, являющейся исходом различных ССЗ воспалительной (миокардит) и невоспалительной природы (ИБС, артериальная гипертензия, гипертрофическая и рестриктивная кардиомиопатии). Концентрация НП в сыворотке крови больных с сердечной недостаточностью коррелирует с выраженностью кахексии. У больных с потерей веса в 10% и более концентрация НП достоверно выше, чем у пациентов без снижения массы тела. НП обладает способностью индуцировать апоптоз, который рассматривается как один из фундаментальных механизмов необратимого нарушения сократительной способности миокарда. НП также стимулирует синтез оксида азота в сосудистых гладкомышечных клетках через активацию фактора транскрипции каппа-В (NF-κB). Кроме того, НП стимулирует образование TNF-α моноцитами и гладкомышечными клетками сосудов.

 

 

Супероксиддисмутаза (SOD)

SOD превращает супероксид  в перекись водорода, т.е. является  одним из первичных антиоксидантов. Фермент защищает сердечную мышцу  от действия свободных радикалов, образующихся при ишемии. При ИМ уровень SOD в сыворотке крови резко повышается. Степень повышения SOD обратно пропорциональна деятельности левого желудочка, что используется как маркер для оценки повреждения миокарда и при мышечной дистрофии. Также при ишемическом ИнМ уровень SOD значительно повышается, что защищает нейроны от разрушения. Определение Cu/ZnSOD полезно для контроля лечения хронического воспаления, например, ишемического миокардита в стадии реперфузии.

 

 

Oxystat (перекиси липидов)

Свободные радикалы[2] участвуют в патогенезе более чем 100 заболеваний – от ревматоидного артрита и гепатита до ИМ и СПИДа. Свободные радикалы – крайне активные молекулы, способные вызвать повреждение и гибель клеток. Эти молекулы инактивируются под действием антиоксидантной системы. Для оценки состояния антиоксидантной системы определяют общую концентрацию перекисей в образце, что позволяет выявлять лиц с повышенным риском развития таких заболеваний как рак, ССЗ, СД, сепсис и др., проводить мониторинг за течением заболевания и эффективностью применяемой терапии.

 

 

Оксид азота (NO)

Многие из провоспалительных и антикоагулянтных свойств эндотелия связаны с молекулой NO, который синтезируется ЭК под влиянием фермента NO-синтазы. NO ингибирует агрегацию тромбоцитов на ЭК, уменьшает проникновение и накопление клеток воспаления (лейкоцитов) в интиме. Имеются доказательства того, что NO может уменьшать поступление липидов в интиму артерий. В зависимости от концентрации, NO может быть либо инактиватором, либо продуцентом активных форм кислорода, таких как пероксинитриты. Ранние проявления АС связаны со снижением биодоступности NO в ответ на фармакологические и гемодинамические воздействия. Это может быть вызвано двумя причинами: снижением синтеза NO из-за дисфункции ЭК или повышенной его инактивацией. Доказано, что в зависимости от ситуации оба механизма могут иметь место.

 

 

Асимметричный диметиларгинин (АДМА)

АДМА участвует в патогенезе АС и является маркером риска инсульта и транзиторных ишемических атак. Недавно проведенные исследования (2005 г.) показали, как связан уровень АДМА с риском инсульта. Было обследовано 363 пациентов с заболеваниями церебральных сосудов, в том числе 310 с ишемическим ИнМ (71 кардиоэмболический и 239 некардиоэмболических), 22 – с геморрагическим ИнМ и 31 – с транзиторной ишемической атакой (ТИА). В группу контроля вошли 48 здоровых лиц, средняя концентрация АДМА в контрольной группе составила 0,5 мкмоль/л. По сравнению с этим референсным значением, уровень АДМА был достоверно повышен при кардиоэмболическом ИнМ (0,55 мкмоль/л), ТИА (0,54 мкмоль/л), но не отмечалось повышения при геморрагическом ИнМ (0,51 мкмоль/л). Для ТИА отмечалась достоверная связь между повышением концентрации АДМА и увеличением риска цереброваскулярной патологии: отношение шансов 13,1 при сравнении 1 и 4-й квартили. Поскольку АДМА является конкурентным аналогом аргинина, то снижение соотношения L-аргинин/АДМА также достоверно связано с ростом цереброваскулярного риска. Таким образом, можно резюмировать: АДМА является слабым независимым предиктором острого ИнМ и сильным предиктором ТИА. Также уровень АДМА ассоциирован с риском сердечно- сосудистых осложнений у людей с гликемическим статусом, причем для этой группы пациентов АДМА имеет большее прогностическое значение, чем тест на «hsCRP».

 

 

Матриксные металлопротеиназы (ММР-1, ММР-3, MMP-9)

Семейство ММР состоит не менее чем из 20 протеолитических ферментов. Все они характеризуются наличием следующих общих свойств: разрушают экстрацеллюлярный матрикс, секретируются как профермент и для активации нуждаются в протеолитическом расщеплении, активны в нейтральной среде. Охарактеризованы тканевые ингибиторы ММР, которые блокируют их активность и, таким образом, участвуют в регуляции производимого ими эффекта. Толщина фиброзной капсулы сильно зависит от активности ММР, поскольку они способны расщеплять белки межклеточного матрикса при нейтральном рН. В наиболее уязвимой области АСБ обнаруживается наибольшая активность ММР. Из всех ММР в нормальном участке сосудистой стенки можно обнаружить только ММР-2, тогда как в атероме определяется не менее пяти ферментов, которые экспрессируются макрофагами: ММР-1, -2, -7, -9 и -12. Имеются данные о различиях в экспрессии ММР эндотелиальными и гладкомышечными клетками. Показано, что под влиянием IL-1β и TNF-α гладкомышечные клетки секретируют ММР-1 и -3. Источником образования этих цитокинов в атероме являются макрофаги. Пенистые клетки сохраняют способность активно образовывать различные ММР. В наибольшей степени нестабильность атером определяется активностями MMP-1, -3 и -9. Активное высвобождение ММР макрофагами может при- водить к разрушению фиброзной капсулы и отрыву АСБ.

 

 

Секреторная фосфолипаза А2 типа IIА (sPLA2 IIА)

PLA 2 – группа  близких по действию ферментов, которые после активации катализируют  гидролиз сложноэфирной связи  в положении 2 у глицерофосфолипидов, при этом образуются свободная жирная кислота и лизофосфолипид. Секреторные PLA 2 – ферменты с небольшой м.м. ~14 кДа, которые активны при мМ концентрациях Ca 2+ . Секреция PLA 2 происходит в ответ на выброс некоторых белков воспаления, таких как: TNF и IL-1.

Активация sPLA 2 IIА непосредственно связана с процессом воспаления и повреждения тканей, при ее участии образуется арахидоновая кислота. Для диагностики АС, ишемии и ишемической реперфузии могут быть важны PLA нескольких групп (IIA, V и X). Было показано, что еще до ангиопластики у пациентов с ИБС уровни sPLA 2 и CRP были существенно выше, чем в группе контроля. Ни в одной из групп ангиография на концентрацию обоих маркеров не влияла. Агиопластика ассоциировалась с быстрым повышением уровня sPLA 2 (р<0,001). Достоверное повышение концентрации CRP и других маркеров повреждения миокарда отмечалось лишь спустя 24 ч после ангиопластики. По данным мультивариационного анализа, уровень sPLA 2 после ангиографии является независимым предиктором последующих коронарных событий. У больных с уровнем sPLA 2 более 450 нг/дл этот риск выше в 2 раза. Постангиографическая концентрация sPLA 2 имеет у больных ИБС несомненную прогностическую ценность. В современном обширном исследовании (2007 г.), проведенном среди большого количества пациентов (>25’000), показано, что активность sPLA 2 и концентрация CRP, примерно с равной точностью позволяют оценивать риск нежелательных событий по причине ССЗ, причем определение sPLA 2 в допол- нение к hsCRP улучшало прогноз риска.

 

 

РАРР-А

РАРР-А – цинксодержащая ММР, расщепляющая IGFBP-4, тем самым, способствуя высвобождению активного инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). Синтез РАРР-А повышается в тканях в ответ на повреждение, а биологическое действие РАРР-А опосредовано через IGF-1, который способствует восстановлению поврежденных тканей, повышая чувствительность клеток к инсулину, стимулируя неоангиогенез, вазодилятацию и цитопротективное действие. Преходящая ишемия и повреждение эндотелия сосудов, также приводят к активации этого механизма защиты. Поэтому у больных с ССЗ РАРР-А выступает в роли более чувствительного маркера воспаления и повреждения АСБ, чем, например, тропонины или клеточный фибронектин. Повышение уровней PAPP-A в крови у больных ИБС свидетельствует о наличии так называемых неустойчивых АСБ, которые при переходе в нестабильное состояние могут явиться причиной острого коронарного синдрома.

Определение повышенных (>10 мМЕ/л) уровней РАРР-А в крови может использоваться как высокочувствительный и специфичный тес т для диагностики острого коронарного синдрома. Так, среди больных со стабильной стенокардией напряжения нежелательные события отмечались у 5,8% с низким и у 42,9% с высоким уровнем PAPP-A. В группе больных с нестабильной стенокардией нежелательные события развились у 27,3% с низким и у 55,6% с высоким уровнем PAPP-A. У больных с ИМ, в течение периода наблюдения (26 мес.) в подгруппе с низкими уровнями PAPP-A нежелательных событий не отмечалось, в то время как у больных с высоким уровнем этого маркера нежелательные события имели место в 25,0% случаев. Среди всех обследованных больных с ИБС и уровнями PAPP-А < 10 мМЕ/л нежелательные события отмечались у 11,7%, а при уровне PAPP-A > 10 мМЕ/л – у 34,3%.

 

 

sCD40L

CD40-лиганд (CD40L или CD154) принадлежит семейству TNF. В крови  присутствует растворимая изоформа лиганда (sCD40L), представляющая собой гомотример с м.м. 18 кДа, участвующая в В-клеточной пролиферации и дифференцировке, способная защищать В-клетки от апоптоза. Растворимый CD40L участвует в патогенезе АС и острых коронарных синдромов, являясь одновременно медиатором воспаления и тромбообразования. sCD40L имеет прогностическое значение у больных с различными формами ИБС.

 

 

Так, у больных с ИБС при высоком уровне sCD40L (>1,5 нг\мл) риск развития ишемического ИнМ или ИМ был существенно выше (80%), по сравнению с больными с ИБС с уровнем <1,5 нг/мл (38%). У больных ИБС и СД уровень sCD40L выше, чем у больных ИБС без сопутствующей патологии (3,1±2,4 против 2,0±1,9 нг/мл, соответственно, см. рис. При этом уровень sCD40L не зависит от концентрации глюкозы в крови. Также показано достоверное увеличение sCD40L у больных с ИМ и нестабильной стенокардией по сравнению с больными стабильной стенокардией напряжения и здоровыми лицами. Есть данные, свидетельствующие о повышенных концентрациях sCD40L у больных СД, гиперхолестеринемией, острой ишемией мозга, у курильщиков, а также у пациентов с первичной и вторичной легочной гипертензией. Повышение уровня sCD40L является фактором риска ССЗ и связано с неблагоприятным прогнозом у больных ИБС.