Анализ однокомпонентных и многокомпонентных препаратов, содержащих аналгин и дротаверина гидлохлорид

 

 

На правах рукописи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

МАНАЕВА

Светлана Алексеевна

 

АНАЛИЗ ОДНОКОМПОНЕНТНЫХ И МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ АНАЛЬГИН И ДРОТАВЕРИНА  ГИДРОХЛОРИД

 

 

 

 

15.00.02 – Фармацевтическая  химия и фармакогнозия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Автореферат

диссертации на соискание ученой

степени кандидата фармацевтических наук

 

 

 

 

Москва 2008

Работа выполнена в  Институте стандартизации и контроля лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора

 

 

 

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ – 

  доктор фармацевтических наук   Боковикова Татьяна Николаевна

 

 

 
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

  Доктор фармацевтических наук, профессор  Прокофьева Вера Ивановна

 

   Доктор фармацевтических наук Дегтерев Евгений Викторович

 

 

 

 

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ – ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ»

 

 

 

Защита диссертации состоится  «     »             2008 г в        часов  на заседании

диссертационного совета Д.208.040.09 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова по адресу 119019, Москва, Никитский б-р, 13

 

 

 

С диссертацией можно  ознакомиться в библиотеке ММА имени  И.М.Сеченова по адресу 117998, г.Москва, Нахимовский  проспект, 49

 

 

 

Автореферат разослан  «____» _____________ 2008г.

 

 

 

                   

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор фармацевтических наук,

профессор                                                              Садчикова Наталья Петровна

 

 

 

 

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

 

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Препараты спазмолитического и анальгезирующего действия широко используются в медицинской практике. Многие из них включают в себя такие действующие вещества, как анальгин и дротаверина гидрохлорид. На территории Российской Федерации зарегистрировано порядка 300 однокомпонентных и многокомпонентных препаратов для каждого из этих лекарственных веществ (в форме таблеток, инъекционных растворов, капсул), а также субстанций.

Изучение существующей нормативной документации показало, что имеются существенные различия в методиках анализа данной группы препаратов и разночтения в нормировании некоторых показателей, а в ряде случаев с помощью заявленных методик объективно оценить качество препаратов не представляется возможным.

Таким образом, вопрос унификации методик контроля качества субстанций и однокомпонентных таблетированных лекарственных форм является важным и актуальным. Кроме того, одним из основных стимулов проведения исследований в этой области послужила подготовка к выпуску  ГФ XII издания.

Отечественные производители работают над созданием новых оригинальных комбинированных препаратов, содержащих в своем составе анальгин и дротаверина гидрохлорид. Одним из таких препаратов является недавно выпущенный на отечественный рынок препарат «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой; в стадии разработки находится другой подобный препарат.

Появление новых комбинированных препаратов ведет к необходимости разработки методик контроля их качества для последующего включения в соответствующие проекты ФСП.

Таким образом, систематизация уровня требований, унификация существующих  и разработка новых методик анализа однокомпонентных и многокомпонентных препаратов, содержащих анальгин и дротаверина гидрохлорид, является актуальной на данный момент проблемой.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования является оптимизация условий  анализа субстанций и однокомпонентных таблетированных лекарственных форм анальгина и дротаверина гидрохлорида, а также разработка методик контроля качества комбинированного препарата «СПАЛГИН форте», позволяющих объективно оценить его по предписанным показателям. По результатам проведенных исследований подготовлена соответствующая нормативная документация.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

- изучение данных литературы и действующей нормативной документации на препараты, содержащие анальгин и дротаверина гидрохлорид

- сравнение аналитических  методик и выбор оптимальных  для осуществления контроля качества  препаратов по различным показателям

- разработка аналитических методик для комбинированного препарата «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На основе сравнительного изучения известных методик анализа субстанций и однокомпонентных таблетированных лекарственных форм анальгина и дротаверина гидрохлорида выбраны унифицированные условия контроля их качества, уточнены нормы для ряда показателей качества;

- проведен сравнительный  анализ методик количественного  определения анальгина и дротаверина  гидрохлорида в субстанциях и  однокомпонентных таблетированных  лекарственных формах с привлечением процедуры валидации;

- выделена и охарактеризована основная примесь анальгина – 4-метиламиноантипирин - с целью использования в дальнейшем в качестве метчика при анализе чистоты препаратов анальгина хроматографическими методами;

- выбраны условия идентификации  анальгина и дротаверина гидрохлорида при их совместном присутствии  в препарате с использованием спектров поглощения в ультрафиолетовой и видимой области, а также цветных реакций;

- выбраны условия количественного  определения анальгина и дротаверина гидрохлорида в комбинированном препарате «СПАЛГИН форте»;

- выбраны условия одновременного  определения примесей анальгина  и дротаверина гидрохлорида методом  ТСХ в препарате «СПАЛГИН форте»  таблетки, покрытые оболочкой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. На основании результатов проведенных исследований разработаны проекты фармакопейных статей на субстанции анальгина и дротаверина гидрохлорида для последующего их включения в ГФ XII издания, проекты фармакопейных статей на таблетки анальгина и дротаверина гидрохлорида. Разработана и утверждена фармакопейная статья предприятия  на новый отечественный комбинированный препарат «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы  диссертации представлены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2005), на конференции ИКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП», посвященной памяти Чичиро В.Е. (Москва, 2006 г.), на заседании Секции №2 Ученого совета ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора (Москва, 2008г).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 10 работ.

СВЯЗЬ ИССЛЕДОВАНИЙ С  ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института  стандартизации и контроля лекарственных средств по разработке и пересмотру нормативных документов для контроля качества, стандартизации и выпуска лекарственных средств из группы органических и неорганических соединений.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ  следующие основные положения:

1. Результаты исследований  по выбору методик подтверждения подлинности анальгина и дротаверина гидрохлорида в субстанциях, однокомпонентных таблетированных препаратах, а также препаратах, содержащих оба эти вещества

2. Результаты исследований по сравнению и выбору методик количественного определения анальгина и дротаверина гидрохлорида в субстанциях, однокомпонентных таблетированных лекарственных формах, а также разработке методик определения их содержания в комбинированном препарате «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой.

3. Результаты исследований  по выбору условий определения посторонних примесей в субстанциях анальгина и дротаверина гидрохлорида, их однокомпонентных таблетированных лекарственных формах и разработке методики одновременного определения примесей изучаемых лекарственных веществ в комбинированном препарате «СПАЛГИН форте»

4. Результаты исследований  по изучению возможности экстракционно-фотометрического  определения содержания фенпивериния  бромида в модельной смеси, содержащей также анальгин и дротаверина гидрохлорид, с последующей апробацией на образцах разрабатываемого препарата аналогичного состава без использования в методике ядовитого вещества (калия цианида).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА  ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состоит из введения, общей характеристики работы, обзора литературы, пяти глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 19 рисунков и 32 таблицы. Список использованных литературных источников включает 116 наименований, из них иностранных - 77.

В первой главе приведен обзор данных научной литературы и сравнительный анализ аналитических методик, включенных в нормативные документы на препараты анальгина и дротаверина гидрохлорида.

Во второй главе описаны  объекты исследования, методы и использованное в процессе исследования аналитическое оборудование.

Третья глава посвящена  сравнительному анализу и выбору оптимальных условий  подтверждения  подлинности анальгина и дротаверина  гидрохлорида в субстанциях, однокомпонентных таблетированных лекарственных формах с помощью спектральных методов и цветных реакций, а также выбору условий подтверждения подлинности изучаемых лекарственных веществ при их совместном присутствии в препарате вышеперечисленными методами. Кроме того, в данную главу включены исследования по уточнению норм и методик проведения контроля для некоторых показателей качества субстанций  анальгина и дротаверина гидрохлорида.

В четвертой главе  изложены результаты исследований по оптимизации методик количественного  определения анальгина и дротаверина гидрохлорида в субстанциях и однокомпонентных таблетированных лекарственных формах. Сравнение методик проведено с использованием процедуры валидации. Здесь же приведены данные по разработке методик количественного определения изучаемых веществ в комбинированном препарате «СПАЛГИН форте» таблетки.

Пятая глава посвящена  оптимизации и унификации методик  определения содержания посторонних  примесей в субстанциях и таблетках  анальгина и дротаверина гидрохлорида, а также разработке методики одновременного определения посторонних примесей активных компонентов отечественного комбинированного препарата «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой.

В шестой главе представлены результаты исследований по выбору условий экстракционно-фотометрического определения количественного содержания фенпивериния бромида в отечественном комбинированном препарате, также содержащем в своем составе анальгин и дротаверина гидрохлорид, который в настоящее время находится в стадии разработки. Предложенная методика не предполагает использования ядовитого вещества – калия цианида.

 

 

 

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и  методы исследования

Объектами исследования были: Дротаверина гидрохлорид (субстанция-порошок), анальгин (субстанция-порошок), фенпивериния бромид (субстанция-порошок); таблетки дротаверина гидрохлорида 0,04г, таблетки анальгина 0,5г, таблетки «СПАЛГИН форте», покрытые оболочкой, таблетки «СПАЛГИН плюс», покрытые оболочкой. Кроме того, исследовались модельные смеси лекарственных веществ, включающие такие вспомогательные вещества, как сахароза, крахмал картофельный, кальция стеарат, тальк, повидон, аэросил, лактоза, поливинилпирролидон, кросповидон, магния стеарат.

Спектры поглощения снимали: в ультрафиолетовой и видимой области - на регистрирующем спектрофотометре Agilent 8452 (США), в ИК-области – на приборе Digilab Co Pharmalyzin (США). Для определения температуры плавления использован прибор ПТП 1 (РФ), для потенциометрического титрования – автоматический титратор Radiometer (Дания).

Анализ с применением метода ВЭЖХ проводился на жидкостном хроматографе Agilent 1100 (США)

 Для ТСХ использовались пластины, покрытые слоем сорбента Silicagel 60F254 на стеклянной или алюминиевой подложке (Merck, Германия)

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Определение подлинности  анальгина и дротаверина гидрохлорида в субстанциях, однокомпонентных и комбинированных таблетированных лекарственных формах

Обязательным в анализе каждого лекарственного препарата является установление подлинности действующих веществ и, иногда, других компонентов, входящих в его состав. Поэтому при разработке методик контроля качества нового отечественного оригинального препарата «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой, было необходимо выбрать объективные методы и селективные методики идентификации компонентов препарата. С учетом этой необходимости, а также в связи с проведением работ по подготовке соответствующих статей ГФ XII издания проведена систематизация методик подтверждения подлинности анальгина и дротаверина гидрохлорида в субстанциях и однокомпонентных таблетированных лекарственных формах.