Наследственные заболевания человека

4 – в несколько тысяч п.  н. (большинство генов  человека).  Учёные  считают,

что в генотипе человека насчитывается около 1 миллиона генов.

    Хромосома  - (в переводе –   «окрашенное  тельце»)  сложное   образование

внутри  ядра, состоит из: ДНК,  белков,  РНК,  липидов,  углеводов.  В  одной

хромосоме размещается (локализуется) много  генов. Хромосомы имеют разную

форму.  Форма  хромосомы  определяется  положением   центромеры   (первичной

перетяжки, к которой присоединяются нити веретена деления  в  митозе).  Если

центромера делит хромосому  пополам,  то  у  неё  образуются  равные  плечи,

поэтому такую хромосому называют «равноплечей» или метацентрической.

    Если  центромера  немножко  смещена  в  сторону  одного  плеча  –   это

«неравноплечая» или субметацентрическая  хромосома.

    Если центромера делит  хромосому так, что одно плечо  короче  другого  на

75%, то её называют «резко неравноплечая»  или – акроцентрическая.

    Если же центромера  располагается в одном конце  хромосомы, то  хромосому

называют телоцентрической.

    Совокупность хромосом  ядра, их  число,  форма  и   структура  называется

кариотипом.  У  человека  кариотип  2n=46  был  установлен  в  1956г.  двумя

учёными: Дж.  Тийо  и  А.  Леваном.  Кариотип  человека  изображают  в  виде

идеограммы – схемы, на которой  хромосомы располагают в ряд  по мере  убывания

их длинны, и по одной из каждой пары. Все хромосомы объединены  в  7  групп,

обозначаемых  буквами   римского   алфавита.   Распределены   хромосомы   на

идеограмме с учётом размеров хромосом и локализации  центромерного  участка,

и каждая хромосома имеет свой номер (арабская цифра).

Группа А – 1   2   3

Группа В – 4   5

Группа С – 6   7   8   9   10   11   12

Группа D – 13   14   15

Группа Е – 16   17   18

Группа F – 19    20

Группа G – 21   22                                     половые  хромосомы  Х

y (23)

    В кариотипе мужчин и женщин есть одинаковые хромосомы, их большинство –

44 – это  неполовые хромосомы или аутосомы (44А); и есть одна  пара  хромосом

(23), по которой  отмечается различие: у женщин  ХХ, у мужчин Ху.

    Если признак контролируется  доминантным геном, локализованным в  какой-

либо аутосоме, то его называют аутосомно-доминантный; а рецессивным геном  –

аутосомно-рецессивным.   Наследование   признаков,   контролируемых   генами

аутосом, подчиняется  законам Менделя. Менделирующих  признаков, в  том  числе

и болезней, у человека около 3 тыс.

 

|Тип   наследования.              |1978 год.|

|Аутосомно-доминантный           |1489     |

|Аутосомно-рецессивный           |1117     |

|Сцепленный  с Х-хромосомой       |205      |

|Всего…                          |2811     |

 

    Если признак контролируется  генами, локализованными в  Х-хромосоме,  он

называется сцепленным с полом  (или  с  Х-хромосомой).  Если  обнаруживается

сцепление с  У-хромосомой,  то  признак  называют  голандрическим.  Признак,

сцепленный  с  Х-хромосомой  подчиняется  правилу   «крисс-кросса»   (крест-

накрест): от матери  –  сыну,  от  отца  к  дочери.  Голандрический  признак

передаётся от отца – сыну, т. е. Только по мужской линии.

    Геном -  совокупность  гаплоидного (1п) набора хромосом (23 хромосомы).

        4. Мутационный  процесс и наследственные заболевания  человека:

  а) механизм генных мутаций.  Болезни обмена веществ и молекулярные  болезни

                   человека. Наследование генных аномалий.

    Мутации происходят на  каждом из перечисленных уровней,  и  их  называют

генными, хромосомными, геномными.

    Многие мутации являются  причиной  наследственных  заболеваний,  которых

насчитывается около 2000. Изучение и  возможное  предотвращение  последствий

генетических  дефектов человека  –  предмет  медицинской  генетики.  Это  так

называемый  «генетический груз» популяций  людей.

    Рассмотрим  роль   генных   мутаций   в   формировании   наследственных

заболеваний.

    Генные  мутации  называют  ещё  точковыми  мутациями.  Они  обусловлены

изменением молекулярной структуры ДНК. В  соответствующем  участке  ДНК  эти

изменения касаются нуклеотидов, входящих  в  состав  гена.  Такие  изменения

нуклеотидного состава гена могут быть 4-х типов:

    1. Вставка нового нуклеотида

    2. Выпадение нуклеотида

    3. Перестановка положения нуклеотидов

    4. Замена нуклеотидов.

    Любое  из  перечисленных   изменений  приводит  к   изменению   триплета

(триплетов)  в И-РНК, а это влечёт за  собой изменение состава  аминокислот   в

полипептиде, т.е. приводит к нарушению синтеза нормальной  молекулы  белка.

Например:

    Много сведений об изменении  гена дало  исследование  гемоглобина.  Было

установлено, что при тяжёлом  заболевании  –  серповидноклеточной  анемии  –

эритроциты  содержат  аномальный  гемоглобин  (HbS)   и   имеют   необычную,

отличающуюся  от  нормальной  форму.  Нормальный  гемоглобин   (HbA)содержит

четыре  полипептидные цепи (две так называемые ?- и две ?-цепи, а ?-цепи  HbS

не отличаются от ?-цепей HbA) Различие HbA и S  заключается  лишь  в  замене

одного  аминокислотного остатка, а именно глютаминовой кислоты,  на  валин  в

шестом  положении ?-цепи.

    Последовательность аминокислот  в начальном участке  ?-цепи  нормального

(HbA) изменённого  (HbS) гемоглобина следующая:

|     |1     |2     |3     |4     |5     |6     |7     |8     |

|HbA  |Вал...|Гис…  |Лей...|Тре…  |Про...|Глю...|Глю...|Лиз...|

|HbS  |Вал...|Гис…  |Лей...|Тре…  |Про...|Вал...|Вал...|Лиз...|

 

    Глютамированную кислоту кодирует  в мРНК триплет ГАГ. Изменения  в  мРНК,

ответственное за включение валина вместо  глютаминовой  кислоты,  состоит  в

замене  одного нуклеотида, а  именно  А  на  У,  вследствие  чего  получается

триплет ГУГ, кодирующий валин. На этом  основании  можно  заключить,  что  в

структурном гене ДНК, кодирующем ?-цепь гемоглобина, семнадцатый  нуклеотид,

в норме  представленный Т, заменён на А.

    Наследственных болезней,  вызванных   генными  мутациями,  насчитывается

около  1500.  Их  условно  подразделяют  на:  болезни   обмена   веществ   и

молекулярные болезни.

    Болезней  обмена  веществ   насчитывается  около  600,  они   затрагивают

изменения  аминокислотного,  углеводного   и   липидного   состава   клетки.

Некоторые мутации вызывают возникновение  даже злокачественных образований.

|          Признак    |                   |наследования          |

|                     |Характер           |                      |

|                     |Доминантный        |рецессивный           |

|Обмен веществ:       |                   |                      |

|аминокислотный       |                   |Альбинизм             |

|                     |                   |Фенилкетонурия        |

|углеводный           |                   |Галактоземия          |

|                     |                   |Мукополисахаридозы    |

|                     |                   |(гаргонтилизм)        |

|липидный             |                   |Амавротическая        |

|                     |                   |семейная идиотия      |

|                     |                   |(болезнь Тея-Сакса)   |

|Злокачественные      |                   |Глиома сетчатки глаза |

|заболевания          |                   |Врождённый ихтиоз     |

|                     |Нейрофиброматоз    |                      |

 

 

    Из этой таблицы явствует, что  генные  заболевания  могут  наследоваться

как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу.

      По  доминантному  типу  передаётся  нейрофиброматоз,  –   хроническое

заболевание, характеризующееся множественным  образованием  опухолей  нервных

стволов. Такие опухоли могут локализоваться в любых органах  и  тканях  (  в

том числе  и в ЦНС), но чаще всего они встречаются  на  коже,  где  имеют  вид

пигментированных  бородавок  с  избыточным   ростом   волос.   К   симптомам

заболевания относится даже отставание физического и умственного развития.

    По рецессивному признаку передаётся  фенилкетонурия (болезнь Феллинга) –

резкое  повышение содержания в крови  и  ликворе  аминокислоты  фенилатина  и

превращение  её  в  ряд  продуктов,  например   в   фенилпировиноградную   и

фенилмолочную кислоты. В отличие от  гомогентезиновой  кислоты,  которая  не

оказывает  явного  неблагоприятного  влияния  на  ткани   мозга,   продукты,

образующиеся  при фенилкетонурии, оказываются  крайне  токсичными.  Поэтому  у

детей  при  этой   патологии   наблюдается   резко   выраженная   умственная

отсталость. Заболевание выражается  также  в  снижении  количества  пигмента

меланина, поэтому больные всегда  выглядят,  как  голубоглазые  блондины  со

светлой кожей. В  настоящее  время  диагноз  можно  поставить  при  рождении

ребёнка экспресс-методом: на смоченную мочой плёнку  наносят  5  капель  10%

раствора FeCl3 или  добавляют  в  1мл  подкислённой  мочи  (при  заболевании

наблюдается быстро проходящее потемнение).

    Галактоземия – нарушение  углеводного обмена. Она обусловлена  нарушением

деятельности печени, накоплением  в тканях (в том числе и  крови)  галактозы.

Без лечения развивается цирроз печени; в патологический процесс  вовлекаются

и другие жизненно  важные органы.  В конечном  итоге болезнь приводит  к

слабоумию  и  ранней  смерти.  В  начале  жизни,  как  только  новорождённый

начинает  получать  молоко,  наблюдается  желтуха,   рвота,   диспепсические

расстройства,  падение  массы  тела.  При  ранней  диагностике   детей   до

трёхлетнего  возраста  переводят  на  безмолочное   вскармливание,   т.   е.

исключают продукты, содержащие галактозу. Такие дети  развиваются  нормально

и отклонений в психике у них  не наблюдается. Носительство гена,  вызывающего

заболевание, т. е. число гетерозигот, составляет в среднем 1:70 000.

    Аномалии, связанные с  нарушениями распада некоторых   углеводосодержащих

соединений, вызывают развитие мукополисахаридозов  (гаргоилизмы).  При  этих

заболеваниях  поражена  соединительная  ткань,  а  следовательно,   страдают

опорно-трофические  функции  и  моторика.  Доя  больных  мукополисахаридозом

характерно уродливое телосложение (дети  напоминают  уродцев  –  гаргоидов),

наличие множественных пороков  внутренних органов ( печени органов ,  сердца,

аорты, нервной системы) и глаз.

    Нарушение липидного   обмена  –  амавротическая  идиотия  (болезнь  Тея-

Сакса),  связанная  с  отсутствием  фермента  гексосаминдазы  А  –   тяжёлое

расстройство нервной системы. Эту болезнь можно обнаружить  лишь  во  второй

половине первого  года  жизни  ребёнка,  когда  наблюдается  прогрессирующее

отставание  физического  развития,  нарушение   зрения   и   интеллекта.   В

дальнейшем больной слепнет, развивается  слабоумие  и  полная  беспомощность.

Тяжёлые симптомы нарастают, что приводит к смерти ребёнка до 4 – 5 лет.

 

    Молекулярные болезни  лучше всего изучены на элементах   крови.  Известно

около 50 наследственных болезней крови.  Некоторые  из  них  наследуются  по

типу  неполного  доминирования.   Например   два   вида   гемоглобингопатий:

серповидноклеточная анемия и  талассимия  (болезнь  Кули).  Гемоглобинопатии

выражаются  в  гемолизе  –  в  распаде  аномальных  эритроцитов.  При   этом

наблюдается  кислородное   голодание,   приступы   лихорадки   колики   типа

желчнокаменных и др. симптомы, которые могут закончиться  смертью.  Особенно

тяжело эти заболевания протекают  у гомозигот по данному признаку.

    Ген серповидноклеточной  анемии S, ответственный за  синтез  аномального

гемоглобина HbS,  приводит  к образованию ненормальной  серповидной формы

эритроцитов. Этот ген очень часто  встречается в Средиземноморье (в  Греции),

Центральной Африке, несколько реже в других частях африканского  континента,

В  Юго-Восточной  Азии  -  в  Индии).  Распространение  этого  гемоглобиноза

совпадает  с  распространением  тяжёлой  формы  тропической  малярии  и   её

возбудителя  –  кровяного  споровика   Plasmodium   falciparum.   Малярийные

плазмодии  способны   развиваться   лишь   в   нормальных   эритроцитах.   В

ьторгн76серповидноклеточных  эритроцитах  гомозиготы  они   не   развиваются

совсем, поэтому и  гетерозиготы  ,  имеющие  частично  нормальные,  частично

серповидноклеточные эритроциты, либо не болеют, либо болеют в  более  лёгкой

форме.

    Другой ген – Т,  также  влияющий  на  свойства  крови,  в  гомозиготном

состоянии (ТТ)  приводят к  развитию  иного,  несколько  легче  протекающего

гемоглобиноза  –   талассемии   (микроцитарная   форма   анемии).   Особенно

распространена талассемия на побережье Средиземного моря (  Италия,  Греция,

Кипр), в Бирме, Бенгалии, а в России – в Средней  Азии  (обычно  в  кишлаках

благодаря  близкородственным  бракам),  в  Азербайджане;   отдельные   очаги

описаны в Узбекистане, у бухарских  евреев.