Метаболизм холестерина

Содержание

 

Введение…………………………………………………………………….3

Общая картина атеросклероза……………………………………………..5

Синтез холестерина………………………………………………………...8

Формы существования холестерина  в крови…………………………....14

Механизм формирования атеросклеротической  бляшки……………....15

Для чего нужен холестерин………………………………………………16

Откуда берется в организме  холестерин………………………………...17

Куда расходуется в  организме холестерин……………………………...17

Диетические рекомендации……………………………………………....18

Ограничение потребления  животных жиров……………………………19

Ограничение избытка углеводов………………………………………...19

Употребление в пищу растительных масел……………………………..20

Употребление грубоволокнистой пищи…………………………………20

Эссенциальные фосфолипиды…………………………………………...21

Витамины………………………………………………………………….23

Никотиновая кислота……………………………………………………..23

Аскорбиновая кислота…………………………………………………....26

Заключение………………………………………………………………..28

Список использованных источников……………………………………29

 

Введение 
 
   Холестерин - загадка современной науки. О нем написаны тонны научной литературы. Загадочности поубавилось, но проблемы, связанные с холестерином, остались. 
    Особое внимание к холестерину было привлечено тогда, когда вдруг обнаружилось, что большая часть населения планеты в той или иной степени больна атеросклерозом (поражением сосудов в результате отложения в них холестерина). Как ни странно, большим толчком к изучению атеросклероза и, соответственно, холестерина послужила война между Кореей и США. Все погибшие молодые солдаты США подвергались тщательному патологоанатомическому исследованию (вскрытию). Каково же было изумление исследователей, когда они обнаружили выраженный атеросклероз артерий сердца у 50% погибших солдат в возрасте 21 года. У некоторых из них сосуды сердца были сужены более чем на 50%. При жизни у этих солдат не было никаких симптомов сосудистых заболеваний, ведь первые симптомы появляются лишь только тогда, когда просвет сосуда закрыт уже на 75%. В результате этих исследований в Америке начался "холестериновый бум". Американцы рассудили так: уж если у молодежи атеросклероз развит до такой степени, то что же говорить о нас, людях зрелого возраста? Сразу же было обращено внимание на то, что большинство смертей в США связано с атеросклерозом. В те времена американцы в первую очередь умирали от инфарктов, инсулинов, сосудистых заболеваний ног и т.д. 
    Была создана и щедро финансировалась Общенациональна программа США по борьбе с атеросклерозом. Эта программа включала в себя исследования по биохимии холестерина, создание "рациональной американской диеты с исключением из пищи жиров, сахара, соли и холестерина. Началась компания против курения и употребления алкоголя. Пропаганда высокой физической активности чуть не затмила в средствах массовой информации все остальные виды рекламы. Было создано множество диетических продуктов без холестерина и много лекарств, снижающих содержание холестерина в организме. В результате смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных атеросклерозом, резко поползла вниз. 
    Впоследствии в ряде развитых стран были созданы свои аналогичные программы и все они дали свои результаты. Однако исследования холестерина и подчеркивание его роли в развитии атеросклероза не были новостью в научном мире. Еще в начале нашего века русские профессора Аничков и Хелатов создали на голубях модель атеросклероза и показали ведущую роль холестерина в этом заболевании. Экспериментальный атеросклероз вызывался у голубей с помощью кормления их жирной пищей, богатой холестерином. Раз и навсегда было выяснено значение пищевых факторов в развитии атеросклероза. И, как следствие - рекомендации есть поменьше жирной, содержащей холестерин пищи. А в идеале лучше вообще исключить ее из рациона.

 

Общая картина атеросклероза

 
          Почему холестерин "оказался" таким вредным? На первый взгляд - лишь из-за своей способности откладываться в сосудистой стенке в виде атеросклеротической бляшки. Сосуды из-за этого сужаются, стенки их утолщаются и происходит сужение всех без исключения крупных сосудов, снабжающих жизненно-важные органы кровью. Ухудшение кровоснабжения приводит к нарушениям не только кислородного, энергетического обмена, но также и к расстройству трофики (ухудшается приток пластического материала). Тотально сужение всех крупных сосудов это - одна из основных причин старения организма, хотя и далеко не единственная. Статистический всплеск сосудистых заболеваний связан в первую очередь с продолжительностью жизни. Несколько веков тому назад на первом месте по числу причин смертей были травмы и инфекционные заболевания. Человек зачастую просто не доживал до выраженных атеросклеротических изменений в сосудах. 
    Теперь люди стали жить дольше и питаться лучше. Атеросклероз начал расцветать пышным цветом. 
    В нашей стране от болезней, вызванных атеросклерозом, умирает более 50% людей в возрасте старше 30 лет. Материальный ущерб при этом не поддается исчислению. 
    Атеросклероз - не единственная причина старения организма, но одна из основных. Атеросклеротический процесс сейчас начинается еще в младенческом возрасте. Еще у грудных детишек в крупных сосудах появляются периодически мягкие холестериновые бляшки, но они быстро рассасываются, т.к. у детей кровь содержит много факторов, удаляющих холестерин из сосудистой стенки. Начиная примерно с 17-и летнего возраста, очищение крупных сосудов от бляшек замедляется, и уже к 20-и годам многие молодые люди приобретают устойчивые жесткие бляшки в сосудах. Эти бляшки абсолютно ничем себя не проявляют и никого не настораживают. Факт столь раннего проявления стойких атеросклеротических изменений заставляет задуматься о том, что профилактика атеросклероза должна начинаться задолго до того, как начнется старение организма. Оптимальным вариантом служит подростковый возраст. Хотя в некоторых странах, там где действуют общенациональные программы по борьбе с атеросклерозом, его профилактика начинается с самого рождения. Молочные смеси и их заменители для кормления грудных младенцев не содержат холестерина, животных жиров и натурального сахара, зато обогащены фосфолипидами и витаминами, улучшающими холестериновый обмен. 
    С возрастом атеросклероз сосудов прогрессирует. Все сосуды постепенно сужаются. В результате возникает противоречие между потребностью организма в кислороде и питательных веществах и способностью суженного сосуда эту потребность удовлетворить. Постепенно во всех органах организма накапливаются биохимические нарушения, возникают самые различные заболевания, которые проявляются не сразу. Как уже было сказано, внешние признаки заболевания - боли в органе и нарушение его функции проявляются лишь тогда, когда просвет сосуда закрыт уже на 75%, такому человеку врач ставит диагноз атеросклеротического поражения того или иного органа I стадии, хотя на самом деле мы имеем дело с уже далеко зашедшем и запущенным процессом. Отсюда понятно, почему так сложно лечить атеросклеротические поражения сосудов. 
    Чем больше потребляет орган кислорода, тем сильнее сказывается на его работе возрастной атеросклероз. Наибольшим потреблением кислорода отличаются головной мозг, сердце, почки, мышцы нижних конечностей. Поэтому-то они и страдают от сужения сосудов в первую очередь. Сосуды других органов тоже сужаются, но их потребности в кислороде не настолько велики и сужение сосудов проявляет себя в виде клинических симптомов намного позднее. 
    Атеросклероз сосудов сердца может вызвать много различных заболеваний. Самое частое из них - стенокардия. Стенокардия характеризуется болями в сердце, которые усиливаются при физических нагрузках. Боль - это результат негативных биохимических изменений в мышце сердца, которая возникает из-за уменьшения кровоснабжения сердечной мышцы. Физическая нагрузка усиливает боли потому, что сердце вынуждено работать сильнее, его потребность в кислороде возрастает, а значит противоречие между потребностью сердца в кислороде (и питательных веществах) и способностью сосудов сердца удовлетворить эту потребность обостряется. Обострение противоречий, как мы знаем, - причина любого деструктивного процесса. Склерозированный сосуд подвержен спазмам, а каждый спазм (как результат нервно-психического напряжения) вызывает возникновение сердечного приступа. Сильный и длительный сердечный приступ может привести к инфаркту миокарда (сердечной мышцы). Инфаркт - это омертвление части органа. Большое нервно-психическое напряжение может вызвать сильный и длительный спазм коронарных сосудов. В результате негативные биохимические нарушения в сердечной мышце оказываются настолько выраженными, что часть ее омертвевает. Эта омертвевшая зона и носит название инфаркта. Бывают разные: большие и маленькие, глубокие и поверхностные, расположенные в разных частях сердечной мышцы. Но суть их одна: омертвление участка сердечной мышцы. Иногда такой омертвевший участок оказывается настолько большим, что происходит самый настоящий разрыв сердечной мышцы и остановка сердца. "Разрыв сердца - это не выдумка романистов, а вполне реальное, к сожалению, явление. 
    Инфаркт сердечной мышцы может случиться не только из-за сильного спазма склерозированного сосуда, но также из-за тромбоза. Тромб - это застывший сгусток из плазмы крови. По целому ряду причин свертываемость крови при атеросклерозе повышена. В местах наименьший скорости тока крови на стенке сосуда образуется тромб. Тромб может раствориться, а может оторваться и начать путешествовать с током крови. Поскольку любой сосуд постепенно сужается, то рано или поздно любой тромб должен остановиться и закупорить сосуд. Это происходит, как правило, на развилке сосуда. Тогда и возникает инфаркт той области, которая кровоснабжается из данного сосуда. Резкая закупорка крупного сосуда большим тромбом может привести к тому, что сердце остановится раньше, чем успеет развиться инфаркт. Такой печальный исход называют внезапной смертью. 
    Стенокардия, инфаркт, внезапная смерть, всевозможные нарушения сердечного ритма - все эти заболевания объединяются под общим названием: "Ишемическая болезнь сердца" (БС). Ишемия - значит недостаток крови. Термином ИБС мы объединяем, целую группу заболеваний, связанных с атеросклерозом коронарных сосудов, питающих сердечную мышцу. 
    Постепенное атеросклеротическое поражение сосудов, питающих головной мозг, постепенно приводит к развитию самых различных симптомов: ухудшаются память, зрение, слух, снижаются интеллектуальные способности. Все это объединяется под названием церебрального3 атеросклероза. 
    Если же возникнет резкий спазм склерозированного сосуда или его закупорка тромбом, то развивается стойкое нарушение мозгового кровообращения, называемое "инсультом". Инсульт приводит к гибели определенной части мозговых клеток. Поэтому после него остаются: стойкие нарушения двигательной серы - параличи и т.д.; нарушения речи; расстройства психической деятельности и т.д. Все зависит от локализации инсульта. Общим является только то, что все эти нарушения очень редко бывают обратимыми. Чаще они бывают лишь частично обратимы. Еще чаще - совсем необратимы. 
    Атеросклеротическое сужение сосудов нижних конечностей1 приводит к развитию перемежающейся хромоты. Перемежающейся она названа потому, что боли в нижних конечностях и невозможность ходить появляются в ответ на физическую нагрузку. В покое боли проходят. При ходьбе сразу же возобновляется. Боль при ходьбе - результат усиления противоречия между потребностью нижних конечностей в кислороде и способностью сосудов нижних конечностей удовлетворить эту потребность. Самым ранним симптомом облитерирующего атеросклероза нижних конечностей бывает их зябкость. Если нижние конечности начинают сильно мерзнуть, то это уже должно стать первым тревожным звонком. 
    У всех мужчин с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей развивается импотенция. Атеросклеротическим процессом поражаются, прежде всего, бедренные артерии нижних конечностей, а именно из бедренных артерий отходят ветви, кровеснабжающие половые органы. Очень примечателен тот факт, что импотенция развивается на несколько, а иногда и на два десятка лет раньше, чем начнет проявлять себя атеросклероз бедренных артерий. Из-за ухудшения кровоснабжения кожи часто появляются трофические язвы на нижних конечностях, которые отличаются особенно упорным течением и редко проходят. Одним из проявлений облитерирующего атеросклероза является утолщение ногтей, причем, чем дальше, тем более грубое. Это утолщение вызвано особого рода грибками. Грибков всегда много на коже и ногтях, но их рост подавляется естественным иммунитетом. При нарушении сосудистого питания нижних конечностей происходит естественное снижение иммунитета, что и приводит к развитию грибкового заболевания (как следствие - утолщение ногтей). 
    У курильщиков (как активных, так и пассивных) перемежающаяся хромота развивается намного раньше, чем у обычных людей. Никотин опосредованным путем вызывает спазм сосудов, а спазмированные сосуды обладают повышенной восприимчивостью.

 

Синтез холестерина

В качестве исходного соединения Вудворд  взял замещенный бензохинон А и провел его конденсацию с бутадиеном Б. В полученном соединении В с  помощью алюмогидрида лития он восстановил  группы С=О хинона до спиртовых групп  С–ОН (продукт реакции – диол Г).

 

 

Щелочным  гидролизом в диоле Г была удалена  метоксигруппа, а последующей перегруппировкой при дегидратации получен непредельный оксикетон Д, при действии на вещество Д цинком в уксусной кислоте группа ОН восстанавливается и получается соединение Е. При взаимодействии Е с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии металлического натрия происходит присоединение гидроксиметиленовой группы СНОН с образованием вещества Ж. При действии на Ж этилвинилкетоном образуется дикетон З – соединение с двумя группами С=О.

Из  схемы реакции видно, что соединение З представляет собой заготовку  для получения соединения, содержащего  три конденсированных шестичленных цикла. Замыкание третьего цикла  происходит в результате внутримолекулярной конденсации вещества З в трициклический кетон И. При последующем действии на кетон И тетраоксидом осмия  в молекулу по двойной связи вводятся две группы ОН, получается дигидроксикетон  К. Две другие двойные связи при  окислении не затрагиваются, поскольку, как точно рассчитал Вудворд, они экранированы метильными группами.

 

При конденсации с ацетоном две ОН-группы дигидроксикетона К образуют пятичленный  цикл – в результате образуется соединение Л. Следующая стадия –  гидрирование на палладиевом катализаторе – направлена на восстановление одной  из двойных связей (в шестичленном цикле, содержащем кетонную группу), вторая двойная связь (в цикле *) при этом перемещается, и получается вещество М.

Следующий шаг – повторение той стадии, которая превратила соединение Е  в соединение Ж (см. несколько выше), т.е. введение гидроксиметиленовой  группы СНОН и синтез вещества Н. Группу СНОН защищают от реагента (акрилонитрила) на следующей стадии реакцией с метиланилином, при этом образуется вещество О.

 

 

Следующий, участвующий в процессе реагент  – акрилонитрил СН₂=СН–С N – присоединяется к углероду цикла, несущему метильную группу, соседствующую с карбонильной (продукт реакции П). На следующей стадии фрагмент, содержащий аминную группу, отсоединяется, а нитрильная группа омыляется до карбоксильной (соединение Р). При действии на Р уксусным ангидридом образуется новый шестичленный цикл, отмеченный значком & (соединение С).

 

Интересно, что на следующей стадии только что  образованный цикл вновь размыкают (действием на С реактивом Гриньяра H₃CMgI) и получают дикетон Т. В результате внутримолекулярной конденсации вещества Т цикл образуется вновь, но он уже не содержит атома кислорода (сравните строение С и У). Именно в этом назначение двух последних стадий.

Соединение  У стало той точкой разветвления пути, о которой мы упоминали ранее. С этого соединения началось второе направление синтеза, которое привело  к кортизону. Речь о кортизоне  пойдет несколько позже, пока же проследим  за получением холестерина.

Начиная с вещества У, внимание Вудворда переключается  на правую часть молекулы У, а конкретно  – на пятичленный циклический  фрагмент. При действии на У окислителем  – йодной кислотой – шестичленный цикл, обозначенный значком @, исчезает и образуется диальдегид Ф. После  внутримолекулярной конденсации из него образуется пятичленное кольцо на том месте, где был шестичленный цикл @ (вещество Х). Альдегидную группу, присоединенную к этому кольцу, окисляют до карбоксильной группы (соединение Ц) и этерифицируют. В итоге образуется соединение И, содержащее сложноэфирную  группу СООСН₃. После гидрирования соединения Ч все двойные связи, расположенные внутри циклов, исчезают (соединение Ш). В полученном соединении кетонную группу (слева внизу) переводят в ацетатную, а сложноэфирную (справа вверху) – в хлорангидридную (вещество Щ). В хлорангидридной группе действием диметилкадмия хлор заменяют на метильную группу. В итоге получают соединение Э с ацетильной группой С(О)СН₃.

Начиная с этого момента, можно сказать, что синтез вышел на финишную прямую. Введенная ацетильная группа служит точкой, к которой присоединяют длинную, заранее заготовленную углеводородную цепь, содержащую ветвление (в полном соответствии со строением целевого соединения). Присоединение осуществляют с помощью реактива Гриньяра и  получают соединение Ю. Дегидратацией  соединения Ю получают вещество Я  с двойной связью. Двойную связь  в боковой цепи гидрируют, а находящуюся  слева внизу ацетоксигруппу путем  гидролиза переводят в группу ОН (соединение Я-1). Последующее дегидрирование, проходящее в цикле со значком #, приводит к холестерину.

 

 
 
    Формы существования холестерина в крови

 
    Холестерин крови бывает разный. Он существует в нескольких  различных по своему строению  формах. Все они объединены одним  общим названием - липопротеиды, т.е. соединение липидов (и холестерина)  с белковой молекулой. Синтез  липопротеидов плазмы крови происходит  в печени. Тот холестерин, который  попадает в организм, пищей полностью  переваривается. Однако у людей прием холестерина с пищей извне приводит к увеличению синтеза в печени собственного холестерина. 
    Липопротеиды плазмы крови содержат нейтральный жир, эфиры холестерина, фосфолипиды, белок и свободный холестерин. Существуют несколько основных разновидностей липопротеидов: 
1.   - липопротеиды, или липопротеиды высокой плотности (ЛПВП); 
2.   - липопротеиды, или липопротеиды низкой плотности (ЛПНП); 
3. пре- -липопротеиды, или липопротеиды очень низкой плотности. -липопротеиды и пре- -липопротеиды составляют 50% липопротеидов плазмы крови и в них содержится 50% холестерина. 
4. Хиломикроны. 
    Все эти разновидности липопротеидов различаются своими размерами. Самые крупные из них - хиломикроны, далее по убыванию размеров следуют 
пре- -липопротеиды и, наконец, самые маленькие - -липопротеиды. 
    Хиломикроны не могут проникнуть в сосудистую стенку из-за своих размеров. А вот пре- -липопротеиды и -липопротеиды размером помельче и в сосудистую стенку проникают легко. Из них-то и формируется на начальном этапе атеросклеротическая бляшка. Липопротеиды настолько малы, что очень легко проникают в сосудистую стенку и столь же легко "выскакивают" из нее обратно в кровоток. Причем, выскакивая из сосудистой стенки -липопротеиды "выбивают" оттуда часть -липопротеидов и пре-в-липопротеидов, а также захватывает с собой часть уже отложившегося в сосудистой стенке холестерина и уносит его с собой в печень. 
    Другими словами, существует "вредный" холестерин (в- и пре-в-липротеиды) и "полезный" холестерин (а-липопротеиды). Сам по себе показатель уровня холестерина в крови не очень информативен и не может нам сказать, идет активное формирование атеросклеротических бляшек или нет. Может быть выраженный атеросклероз при низких цифрах и маловыраженный атеросклероз при высоких. Все зависит от соотношения липопротеидов высокой и низкой плотности. Их надо определять отдельно и тогда уже мы получим более объективную картину , какую особую роль играет соотношение а/в холестерина. 
 
    Механизм формирования атеросклеротической бляшки

 
    Исследования последних лет  показали, что сами по себе  в-липопротеиды и пре-в-липопротеиды  сформировать атеросклеротическую  бляшку не могут. Для этого  они должны сначала подвергнуться  процессу перекисного окисления  под действием свободных радикалов. При этом образуются высокотоксичные продукты перекисного окисления липидов. Попав в артериальную стенку, они захватываются макрофагами - одноклеточными образованиями, которые, подобно амебам, мигрируют по всему организму и пожирают все чужеродное. Макрофаги захватывают огромное количество липопротеидов низкой и очень низкой плотности, но переварить их не могут. В результате макрофаги захватывают огромное количество холестерина и гибнут, а весь холестерин изливается в сосудистую стенку и образует мягкую холестериновую бляшку. 
    Мягкая холестериновая бляшка не является, строго говоря, образованием стационарным. Существует постоянный ток липопротеидов внутрь бляшки и постоянный выход липопротеидов из бляшки. На этой стадии (голодание, рост индекса а/в липопротеидов, очищение крови от больших количеств холестерина и т.д.) мягкая бляшка еще способна к уменьшению и даже к полному рассасыванию. Однако на определенном этапе существования мягкой холестериновой бляшки в ней начинают накапливаться соли кальция и она в конце концов становится твердой, как камень. Происходит так называемый кальциноз бляшки. 
    Твердая кальцинированная бляшка вызывает раздражение сосудистой стенки и стенка сосуда начинает утолщаться, образуя вокруг кальцинозной бляшки фиброзную оболочку. Этим самым сосуд как бы отграничивает себя от бляшки. 
    И сама бляшка, и утолщение сосудистой стенки резко сужают просвет сосуда. Кровообращение при этом нарушается. 
 
    Для чего нужен холестерин

 
    Если холестерин вызывает  развитие в организме такого  тяжелого возрастного заболевания,  как атеросклероз, то зачем он  вообще нужен в организме. Не  для того же, в самом деле, чтобы  организм мог со временем заболеть  и умереть? Ответ очень прост:  холестерин необходим организму. 
    Все липопротеиды (а также хиломикроны) крови содержат в общей сложности не более 10% холестерина. 90% холестерина содержится в тканях. 
Холестерин - это основа основ клеточных мембран. Именно на "холестериновом каркасе" держатся все остальные компоненты клеточной мембраны. 
    Достаточное количество холестерина необходимо для нормального функционирования клеточных мембран. Холестерин совершенно необходим для деления клеток в качестве строительного материала. Особенно необходим холестерин детскому растущему организму, когда идет интенсивное деление клеток. Синтез холестерина обусловлен генетически, без него (холестерина) организм не мог бы существовать, не мог бы расти и развиваться. Однако после того, как рост организма уже закончен и клетки уже не делятся так интенсивно, холестерин продолжает синтезироваться печенью в прежних размерах. Избыточный холестерин начинает накапливаться в клеточных мембранах и в сосудистой стенке. Тотальное накопление холестерина в организме называется "холестеринозом". Атеросклероз - это всего лишь одно из частных проявлений холестриноза. 90% холестерина накапливается в тканях организма и лишь 10% - в сосудистой стенке. Примечательно то, что мозговая ткань содержит около 30% всего тканевого холестерина. Один и тот же механизм обеспечивает сначала рост и развитие организма, а затем его угасание и гибель. Механизм этот - генетически обусловленный синтез холестерина в печени. 
    Старение клеточных мембран обусловлено в основном накоплением в них холестерина. Проницаемость всех клеточных мембран снижается. Снижается их чувствительность к гормонам и биологически активным веществам. Накопление холестерина в мембране эритроцита ухудшает процесс переноса кислорода и забора углекислого газа из тканей. 
    Накопление холестерина в лимфоцитах приводит к снижению иммунитета и т.д. 
    Накопление в организме холестерина - это медленный, постепенный процесс умирания, когда из-за холестерина постепенно выключаются из жизни определенные клеточные группы. 
    Удивительную аналогию проводит один автор с увядающими желтыми листьями. Оказывается, они умирают оттого, что в их клеточных мембранах накапливаются пигменты - керотиноиды, которые и придают осенней листве такой желто-оранжевый цвет. 
 
    Откуда берется в организме холестерин