БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПАНКРЕАТИТА

При опосредованном воздействии случайных  и операционных травм на поджелудочную  железу (травматический шок, кровопотеря, кардиохирургические вмешательства с длительной перфузией) повреждение железистой ткани с высвобождением активирующих клеточных факторов связано в основном с микроциркуляторными расстройствами и соответствующей гипоксией (Данилов М. В., Федоров В. Д. 1995г).

Следует обратить внимание на еще  один важный аспект патогенеза хронического панкреатита, недостаточно освещаемый в литературе. По представлениям большинства клиницистов панкреонекроз считается определяющей особенностью наиболее тяжелых форм острого деструктивного панкреатита. Однако повреждение и гибель (омертвение, некроз) ткани поджелудочной железы под воздействием виутриорганной активации и аутоагрессии пищеварительных ферментов определяет возникновение и течение любых, в том числе и хронических, форм рассматриваемого заболевания. Так, хорошо известно, что при наиболее часто встречающейся отечной форме острого панкреатита, обычно противопоставляемой формам деструктивным, в железе, наряду с отеком, возникает множество мелких и мельчайших очагов омертвения, то есть мелкоочаговый панкреонекроз.( Гирголав С.С.1951) называл такую форму омертвения ткани диссеминированным некрозом.

При хроническом панкреатите, не являющемся следствием острого, также имеет  место ферментативное повреждение, некробиоз, некроз и аутолиз панкреатоцитов, происходящие как постепенно, под влиянием длительно действующего фактора, так и остро скачкообразно в период обострений хронического процесса.

В соответствии с законами общей  патологии судьба омертвевшей ткани в организме может быть троякой ( Гирголав С.С , Т. Я. Арьев Т.Я., 1951). Некротизированный участок может подвергнуться: а) рассасыванию (резорбции) с организацией омертвевшего субстрата новообразованной соединительной тканью; б) инкапсуляции с образованием вокруг некротического очага фиброзной капсулы, отграничивающей его от жизнеспособной ткани; в) отторжению с удалением (или тенденцией к удалению) омертвевшей ткани из организма больного. Исключением из этого правила является некроз тканей, сообщающихся с внешней средой (кожа, стенки желудочно-кишечного тракта), когда рассасывание с организацией или инкапсуляция исключается и возможно только отторжение. Важно хорошо понимать, что именно судьба (исход) панкреонекроза, как правило, определяет форму панкреатита и особенности его течения.

Существуют хорошо выраженная закономерность, в соответствии с которой судьба омертвевшей ткани находится в четкой; зависимости от объема не кротического субстрата. Так, мелкие очаги склонны к резорбции или стойкой инкапсуляции, крупные - к нестойкой инкапсуляции и отторжению, причем в последнем играет роль вторичная инфекция.

Рассасывание мелких диссеминированных  очагов панкреонекроза с организацией их рубцовой тканью ведет к склерозированию железы, сдавлению ацинусов, деформации и Рубцовым стриктурам выводных протоков, что играет важную роль в нарушении оттока секрета и патогенезе хронического панкреатита вообще. Прогрессирование рубцового процесса в железе может привести к значительному снижению как внешне-, так и ее внутрисекреторной функции (расстройства пищеварения, диабет), а также к сдавлению проходящего через толщу головки поджелудочной железы общего желчного протока (обтурационная желтуха), воротной вены или ДПР.

В случае инкапсуляции мелких очагов некроза часто возникает их вторичное обызвествление особенно характерное для алкогольного хронического панкреатита, а также для панкреатитов, связанных с нарушениями кальциевого обмена (гиперпаратиреоз, дефицит кальцийстабилизирующего фактора). Обызвествление паренхимы поджелудочной железы при хроническом панкреатите является косвенным доказательством перенесенного в прошлом мелкоочагового панкреонекроза, поскольку соли кальция обычно откладываются в девитализированную, омертвевшую ткань, например, в лимфоузлы при туберкулезном бронхоадените. Инкапсуляция, как и резорбция очагов панкреонекроза, связана со склерозированием ткани железы и его последствиями.

Более крупные очаги панкреонекроза при его исходе в инкапсуляцию в ряде случаев могут протекать  асептично и трансформироваться в ложную панкреатическую, парапанкреатнческую комбинированную кисту с фиброзными стенками, выполненную вначале некротизированной тканью, а после ее постепенной деградации и растворения - мутной, постепенно просветляющейся жидкостью, часто содержащей ферменты панкреатического секрета. Присоединение, как правило, маловирулентной инфекции обусловливает возникновение вялотекущего панкреатического или парапанкреатического абсцесса, обычно содержащего гной и элементы панкреонекроза, находящегося на различных стадиях деградации. Впрочем, присоединение инфекционного воспаления в принципе означает изменение судьбы некротизированной ткани и переход от нестойкой инкапсуляции к отторжению. Вместе с тем особенности топографической анатомии поджелудочной железы (глубина расположения), а также труднообъяснимая замедленность расплавления панкреонекроза, находящегося под сочетанным воздействием пищеварительных и микробных протеаз, делают самопроизвольное отторжение некротического субстрата практически невозможным, тогда как затруднения в процессе отторжения и его незавершенность являются важнейшими факторами рецидивирующего течения хронического панкреатита и возникновения тяжелых осложнений (Анзимиров В. Л., Баженова А. П.,2000).

Несомненное значение в патогенезе ОП имеет каналликулярная гипертония в результате рефлекса и последующего разрыва протоков поджелудочной железы с освобождением цитокиназ. Однако простого поступления в панкреатический проток желчи недостаточно для развития ОП, так как процесс самопереваривания железы без разрыва банальных мембран ацинусов не наступает. В экспериментах на животных доказано, что желчь, проникающая в протоки ПЖ без повреждения ацинарных клеток, полностью безвредна (Бойко ЮГ., Прокопчик П.И., 1992). Кроме того„даже в условиях банальной секреции, в проксимальном отделе панкреатического протока давление в несколько раз выше, чем в желчном протоке и полости двенадцатиперстной кишки, а при стимуляции секреции ПЖ давление в протоке возрастает в несколько раз по сравнению с физиологической нормой. Поэтому для возникновения ОП необходимо создание таких условий, чтобы дуоденальное содержимое и желчь поступали в главный панкреатический проток под давлением, превышающим давление в дистальных панкреатических протоках (Богер М.М., 1984).

Краснорогов В.Б.и соавт. (1988) в эксперименте на собаках показали, что чем выше давление, под которым вводилась в панкреатический проток желчь, активированная трипсином, тем тяжелее были клинические и морфологические проявления ОП. Следовательно, с помощью теории "общего канала" нельзя полностью объяснить этиологию и патогенез ОП.

В соответствии с инфекционно-аллергической теорией на первый план в развитии ОП выдвигается инфицирование протоков поджелудочной железы. В ПЖ инфекция может проникать гематогенным или лимфогенным путем из окружающих инфицированных органов путем рефлекса содержимого ДПК или инфицированной желчи (Скуя Н.А., 1986). При бактериологическом исследовании операционного материала в 50% случаев выявлена гнилостная микрофлора (Цацаниди К.Н., и др., 1987).

В клинических работах описывается развитие ОП на фоне бактериальной и вирусной инфекции - перитонита, пупочного сепсиса, тонзиллита; однако тот факт, что в 63 — 75% наблюдений встречается отечная форма ОП, а гнойные осложнения возникают у 2 — 12% больных и появляются через 2 — 3 недели после развития панкреатита, дает основание полагать, что инфекция - не обязательное звено патогенеза ОП (Филипенко П.С.,1984).

Существует ряд работ, авторы которых склонны рассматривать возникновение ОП как проявление общего аллергического процесса с элементами аутоагрессии (Шапошников Ю.Г., 1984; Белый И.С. и др., 1986). Сенсибилизация организма различными экзо - и эндогенными факторами приводит к повреждению ацинарных клеток и поступлению антигенов в общий кровоток с образованием антител к ним (Богер М.М., 1984). Развитие аллергического панкреатита происходит в три этапа. Первоначально организм  сенсибилизируется антигенами, роль которых играют продукты распада ПЖ, поступающие в кровь, затем вырабатываются антитела к ткани ПЖ. При последующем поступлении антигена развивается анафилактическая органоспецифическая реакция с поражением ПЖ. Роль аллергической реакции в генезе ОП подтверждается также выявлением в крови больных антител к ПЖ. У больных острым панкреатитом обнаружено повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (Лаптев и др., 1986; Калмыкова и др., 1991), выраженное снижением абсолютного и относительного содержания Т-активных и общих Т-лимфоцитов. Патогенный эффект ЦИК определяется их способностью фиксации на рецепторах иммуноглобулинов клеток, связыванием комплемента, высвобождением протеолитических ферментов. Это приводит к тканевой деструкции стенок капилляров и одновременным разрушением экзокринных клеток ПЖ (Сыромятникова и др., 1997).

Однако антитела к ПЖ выявлены только у 50% больных ОП (LLlox, 1981). При прогрессировании заболевания отмечается рост титра антител, свидетельствующий о вторичности аллергической реакции, развивающейся на фоне ОП. Следует отметить, что патоанатомическая картина ОП не совпадает с таковой при аллергической реакции (Богер, 1984).

Целый ряд наблюдений указывает на характер питания как фактор, способствующий развитию панкреатита. Так, нарушение питания оказалось причиной ОП в 29 — 56% наблюдений. И определенную роль в возникновении ОП имеет белково-дефицитное питание, которое ведет к аутофагоцитозу, за счет которого клетки восполняют дефицит аминокислот (Кузин и др., 1985; Гребнев и др., 1996). Н.К.Пермяков и соавт. (1985) в эксперименте на крысах показали, что одностороннее (преимущественно жировое или углеводное) питание вызывает нарушение эндогенного ритма» работы панкреатитов, при этом уже на 8 — 10 сутки в ПЖ развиваются острые деструктивные воспалительные изменения.

Другим важным этиологическим фактором ОП является прием алкоголя и его суррогатов. От 5 до 80% больных связывают возникновение ОП со злоупотреблением алкоголем. По мнению исследователей, алкоголь стимулирует внешнесекреторную активность ПЖ и вызывает спазм сфинктера Одди, что приводит к повышению давления в панкреатическом протоке с исходом в панкреатит (Лащевкер, 1982; Кузин и др., 1995; Яхонтова, Помазовская, 1990). Однако патогенез "алкогольного панкреатита" окончательно не ясен (Вашетко и др., 2000).

Алкогольная интоксикация нарушает белковый и жировой обмены (Singer, 1985). Однократное употребление алкоголя в значительных количествах сопровождается подъемом активности липазы и амилазы (Siiigli. Simsek, 1990). Алкогольный панкреатит развивается после ежедневного приема 150 — 200 мл алкоголя в течение 26 лет. В результате алкогольной интоксикации происходит резкое нарушение жирового обмена, развивается первичная гиперлипидемия, которая играет важную роль в патогенезе ОП (Вашетко и др., 2000).

Панкреациты имеют незначительное количество ферментов, метаболизирующих этанол, что является причиной их высокой чувствительности к алкоголю. Алкоголь нарушает транскапиллярный обмен и оказывает токсическое действие на стенку кровеносных сосудов. При этом тяжелые дистрофические изменения отмечаются в эпителии протоков ПЖ, панкреацитах и печени, где часто развивается жировая дистрофия.

Существует мнение, что ОП - это болезнь адаптации, а в основе всех изменений лежит ишемия клетки или ишемический стресс; такой вывод сделан на основании сходства морфологических изменений в ПЖ при панкреатитах различной этиологии (Kaplan, 1985).

Разнообразие взглядов на патогенез ОП свидетельствует о чрезвычайной чувствительности панкреатической ткани, определяющей полиэтиологичность заболевания. Вместе с тем во всех патогенетических концепциях обнаруживается единство по вопросу о непосредственных механизмах повреждения органа. Полагают, что в основе его лежит аутолиз экзокринной паренхимы вследствие преждевременной активами и секретируемых ацинарными клетками пищеварительных ферментов. Сама же внутриорганная активация гидролаз объясняется по-разному (Пермяков, Подольский, 1973).

В последнее время появился ряд работ, в которых большое внимание уделяется изучению внутриклеточных механизмов развития патологического процесса.

Принципиально важно, что вне зависимости от сложности процесса и вовлеченности в него множества нервных и гуморальных связей именно патологический процесс на уровне клетки представляет собой основу возникновения и развития общего поражения организма (Келли, 2000). Известно, что в большей степени патологическому воздействию подвергаются те органы, в которых велики скорость физиологического обновления и число функциональных элементов. Для ПЖ характерны несколько видов функциональных элементов и высокая скорость метаболизма в них. С этим, вероятно, связаны особенности развития в ней патологических процессов, в том числе ОП (Владимиров, Сергиенко, 1986).

По мнению многих исследователей, основная роль в патогенезе ОП принадлежит ферментам ПЖ (Савельев и др., 1983; Шалимов и др 1990; Вашетко и др., 2000; Костюченко, Филин, 2000) (рис.1).

Патогенетические  механизмы ОП

(Вашетко и др., 2000)

Рис. 1

Согласно этой теории, любое повреждающее действие этиологических факторов на ПЖ вызывает образование фермента цитокиназы (Акжигитов, 1974), которая активирует освобождающийся из разрушенных панкреатитов внеклеточный трипсиноген и переводит его в активный трипсин. Трипсин становится внутриацинарным активатором всех основных панкреатических ферментов (химотрипсина, липазы, эластазы). Трипсин развязывает аутоката-литическую реакцию, что приводит к образованию больших количеств этого фермента в интерстициальном пространстве ПЖ. Трипсин может оказывать патологическое влияние как в результате прямого протеолитического воз-действия на структуры ПЖ, так и в результате нарушения проницаемости сосудистой стенки (Богер, 1984).

Вследствие действия трипсина на стенки кровеносных сосудов развиваются отек, кровоизлияния и тромбозы (Бойко, 1981).

Из разрушенных панкреатитов освобождается липаза, для активации которой необходимы соли желчных кислот, содержащиеся в излившейся крови. Это приводит к возникновению очагов жирового некроза. В связи с этим некоторые авторы выделяют последовательно развивающиеся патобиохимические фазы: ОП-трипсиновую и липазную (Богер, 1984).