Суспензии и эмульсии

Электрострикционные (пьезоэлектрические) излучатели представляют собой устройства, действие которых основано на пьезоэлектрическом эффекте, используются при получении  ультразвука высокой частоты, от 100 до 500 кГц. Пьезоэлементами служат пластинки, изготовленные из кварца или других кристаллов, колеблющихся по толщине. Эти пластинки имеют  прямоугольную форму, размер их не менее 10х15х1 мм3. Одна из граней пластинки  должна быть параллельна оптической оси кристалла, другая — одной из его электрических осей. Для создания резонанса частот пластинка с обеих сторон снабжается металлическими обкладками. При сжатии или растяжении таких пластинок вдоль электрической оси, на их поверхности возникают противоположные электрические заряды. Это явление называется пьезоэффектом. При наложении электрического поля пластинка испытывает деформацию растяжения (при положительном заряде), т. е. в переменном электрическом поле пьезокварцевая пластинка совершает резонансные колебания (обратный пьезоэлектрический эффект). Для повышения интенсивности излучателя изменяют форму пластинки и применяют вогнутые, сферические и цилиндрические излучатели. Пьезоэлектрический элемент устанавливается в масляной бане на специальном механизме, так как масло играет роль изолирующего агента и является хорошим проводником акустической энергии. Над ним на расстоянии около 5 мм закрепляется сосуд с диспергируемыми веществами. К пьезоэлементу (металлическим обкладкам пластины) проводится источник переменного тока высокой частоты через газотронный выпрямитель и генератор, чтобы направление тока совпало с электрической осью элемента. Чередующиеся сжатия и разрежения в масле от пьезоэлемента передаются стенки сосуда в диспергируемую систему. Для предохранения от перегрева содержимого сосуда вокруг него размещают змеевик для пропускания холодной воды.

Технологические стадии изготовления суспензий дисперсионным  методом

Как правило, в состав суспензий, помимо лекарственного вещества, нерастворимого в дисперсионной среде, входят также  вещества, в ней растворимые. Поэтому  для стадий технологического процесса, характерных для технологии суспензий, следует учитывать стадии изготовления водных и неводных растворов —  растворение и процеживание. На основании  инструкций по использованию массо-объемных методов при изготовлении суспензий, содержащих лекарственные вещества в концентрации более 4%, их готовят  по массе. Общая технология суспензий, изготовляемых дисперсионным методом, включает следующие стадии: взвешивание, измельчение, смешивание, упаковка.

Особенности технологии суспензий, изготавливаемых дисперсионным  методом из веществ гидрофильного  и гидрофобного характера

Изготовление суспензий  гидрофильных веществ не требует  введения стабилизатора, так как  на поверхности частиц, имеющих сродство к дисперсионной среде, образуется сольватный слой, обеспечивающий устойчивость системы.

Для получения тонко измельченного  лекарственного вещества при его  диспергировании рекомендуется  добавлять растворитель в количестве ½ от массы измельчаемого лекарственного вещества (правило Б.В. Дерягина). Введение вспомогательной жидкости основано на эффекте Ребиндера. Частицы лекарственного вещества имеют трещины, в которые  проникает жидкость. Жидкость оказывает  расклинивающее давление на частицу, которое  превосходит стягивающие силы, что  и способствует измельчению.

После измельчения лекарственного вещества используют прием взмучивания  с целью фракционирования частиц. Взмучивание состоит в том, что  при смешивании твердого вещества с  жидкостью, в 10-20 раз по объему превосходящей  его массу, мелкие частицы находятся  во взвешенном состоянии, а крупные  оседают на дно. Этот эффект объясняется  разной скоростью седиментации частиц разных размеров (закон Стокса). Взвесь наиболее измельченных частиц сливают, а осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости до тех  пор, пока весь осадок не перейдет в  тонкую взвесь.

Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ  необходимо введение вспомогательных  веществ (стабилизаторов). В качестве стабилизаторов используются ВМС и  ПАВ — твин-80, поливинол, аэросил, эфиры целлюлозы, бентониты, детергенты. Выбор конкретного стабилизатора  и его количество обусловлен свойствами стабилизирующего вещества, степенью его гидрофобности.

Технология изготовления суспензий конденсационным методом

 Конденсационным методом  в условиях заводского производства  получают микрокристаллические  суспензии. При использовании  конденсационного метода для  изготовления суспензий имеет  значение факт, что растворимость  лекарственного вещества может  изменяться в зависимости от  температуры, характера перемешивания,  рН среды, состава растворителя  и др.

Для изготовления суспензии  конденсационным методом обычно сначала готовят раствор лекарственного вещества в растворителе, в котором  оно хорошо растворяется. После этого, раствор лекарственного вещества добавляют, при непрерывном перемешивании, в дисперсную фазу, роль которой  наиболее часто играет вода. При  необходимости, дополнительно создают  условия, приводящие к уменьшению растворимости  лекарственного вещества (добавление вспомогательных веществ, изменение  рН среды и пр.). При непрерывном  перемешивании в дисперсионной  среде происходят процессы кристаллизации, растворения и перекристаллизации, в результате чего образуются кристаллы  лекарственного вещества с размерами, зависящими от условий проведения процесса.

Типичным примером суспензии, изготавливаемой конденсационным  методом, может служить суспензия  цинк-инсулина кристаллического (для  инъекций). При изготовлении этой суспензии  к раствору инсулина добавляют раствор  хлорида цинка, с которым инсулин  образует малорастворимый комплекс. При соответствующей температуре  и рН среды образующийся комплекс имеет стабильную кристаллическую  структуру.

1.5 Оценка качества суспензий

Оценка качества суспензий  проводится так же, как и всех жидких лекарственных форм.

Оценку качества суспензий  проводят на основании материалов ГФ XI, ФС, ВФС по следующим показателям: содержание действующих веществ, однородность частиц дисперсной фазы, время отстаивания, ресуспендируемость, сухой остаток, рН среды.

Однородность частиц дисперсной фазы определяют при микроскопировании. В суспензиях не должно быть неоднородных, крупных частиц дисперсной фазы. Размер частиц не должен превышать показателей, указанных в частных статьях  на суспензии отдельных лекарственных  веществ. Обычно размер частиц не превышает 50 мкм.

Время отстаивания характеризует  кинетическую устойчивость суспензии. Об устойчивости суспензии судят  по величине отстоявшегося слоя (чем  она меньше, тем устойчивость суспензии  больше).

Ресуспендируемость характеризует  способность суспензии восстанавливать  свои свойства как гетерогенной системы  при взбалтывании. При нарушении  агрегативной устойчивости суспензий  они должны восстанавливать равномерное  распределение частиц по всему объему после 24 ч хранения при взбалтывании в течение 15-20 с, а после 3 суток  хранения — в течение 40-60с.

Сухой остаток проверяют  с целью проверки точности дозирования  суспензий. Для этого отмеривают необходимое количество суспензии, высушивают и устанавливают массу  сухого остатка.

Глава 2 Эмульсии как лекарственная форма

2.1 Эмульсии, общая характеристика

Эмульсии – дисперсные системы с жидкой дисперсионной  средой и жидкой дисперсной фазой. Лекарственные  эмульсии – микрогетерогенные системы. В соответствии с ГФ «эмульсии  – это однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая  из взаимно нерастворимых тонко  диспергированных жидкостей, предназначенная  для внутреннего, наружного или  инъекционного применения».

Важная характеристика эмульсий – их дисперсность. В концентрированных  эмульсиях средний размер капель обычно составляет от нескольких до десятков микрометров, тогда как разбавленные эмульсии имеют капли размером в  доли микрометра и меньше. Размеры  капель жидкости в фармацевтических эмульсиях колеблются от 0,1 до 50 мкм.

Лекарственные вещества в  лекарственной форме «Эмульсии» назначают в следующих целях:

• замаскировать неприятный вкус или запах (например, масло касторовое, эфирные масла)
• облегчить дозированный приём вязких густых жидкостей (масло касторовое)
• смягчить раздражающее действие некоторых лекарственных веществ (хлоралгидрата, метилурацила)
• обеспечить всасывание масляной фазы в желудке, ускорить гидролиз диспергированных жиров ферментами желудочно-кишечного тракта
• ускорить всасывание масел в мелкодисперсном состоянии при парэнтеральном применении.

Эмульсии должны быть однородными, стабильными при хранении; устойчивыми  к механическим воздействиям; выдерживать  воздействие высоких и низких температур; обеспечивать оптимальный фармакологический эффект.

Нарушение устойчивости эмульсий при хранении связано с протеканием в системе процессов седиментации, коагуляции капель, коалесценции и диффузионного переноса вещества от малых капель к более крупным (переконденсация). Эффективным способом замедления переконденсации эмульсий является введение в состав дисперсной фазы добавок, практически не растворимых в дисперсионной среде.

Под агрегативной устойчивостью  эмульсий понимают способность дисперсной фазы как можно дольше сохранять  равномерное распределение в  дисперсионной среде. При слиянии  капелек фазы в сплошной слой эмульсия расслаивается, разделяется на два  несмешивающихся слоя и при взбалтывании не восстанавливается.

Эмульсии расслаиваются  под влиянием сильных электролитов, дегидратирующих веществ (этанола, сиропа сахарного); веществ кислого  и щелочного характера; факторов внешней среды; механического воздействия; температуры.

Возможность образования  эмульсий, их тип и стабильность определяются поверхностными явлениями  на границах раздела фаз и зависят  прежде всего от наличия в системе  ПАВ-эмульгаторов, их концентрации, молекулярного  строения, гидрофильно-липофильного баланса. Учитывая отсутствие сродства дисперсной фазы к дисперсионной среде, получить устойчивые концентрированные, особенно высококонцентрированные эмульсии только за счёт уменьшения размера  частиц без добавления стабилизаторов не удаётся.

По мере уменьшения частиц дисперсной фазы увеличивается свободная  межфазная энергия (Гиббса), которая (при отсутствии сродства частиц дисперсной фазы к дисперсионной среде) стремится к уменьшению  путём слияния частиц (уменьшения удельной поверхности дисперсной фазы). Стабилизировать систему (уменьшить энергию Гиббса, сохранив высокую дисперсность частиц дисперсной фазы) удаётся снижением величины межфазного натяжения. Эту роль выполняют ПАВ, молекулы которых адсорбируются на границе раздела фаз: «жидкость-жидкость»; «жидкость-газ», образуя плёнку из молекул эмульгатора, прочно обволакивающую частицы дисперсной фазы.

Молекулы ПАВ обладают дифильными свойствами, т. е. имеют в  молекуле гидрофильные и гидрофобные  группы, которые определённым образом  сбалансированы. Это свойство молекулы эмульгатора характеризуется значением  гидрофильно-липофильного баланса.

Молекулы эмульгатора  располагаются строго определённым образом в зависимости от характера  групп его молекул. Гидрофильные группы эмульгатора всегда ориентированы  к водной фазе и погружены в  неё. Неполярные участки молекул, например углеводородные цепи, всегда ориентированы к масляной фазе.

Стабилизаторами прямых эмульсий являются водорастворимые ПАВ с  высокими значениями гидрофильно-липофильного баланса: анионные мыла (мыла щелочных металлов), неионогенные (твины, этоксилаты спиртов и алкилфенолов), катионные (четвертичные аммониевые соли), высокомолекулярные ПАВ как природные (лецитины, полисахариды, липопротеины, белки), так и синтетические (поливиниловый спирт, полиакрилаты). Для стабилизации обратных эмульсий используют мыла переходных металлов, неионогенные ПАВ с низким гидрофильно-липофильным  балансом, например спан-80.

Различают три вида устойчивости эмульсий: физическую, химическую и  микробиологическую.

Физическая стабильность. Проблема физической стабилизации – центральная в технологии эмульсий. Неустойчивость их может быть трёх видов:

1. термодинамическая
2. кинетическая
3. обращение (инверсия) фаз

Эмульсиям, как дисперсным системам с развитой поверхностью раздела  фаз, обладающей избытком свободной  поверхностной энергии, свойственна  термодинамическая неустойчивость. Она проявляется в виде коалесценции, в которой можно выделить две  стадии. В первой, называемой флокуляцией, капли дисперсной фазы образуют агрегаты, во второй, собственно коалесценции, агрегировавшие капли соединяются в одну сплошную фазу. Второй вид неустойчивости – кинетическая, которая проявляется вследствие осаждения (седиментация) частиц дисперсной фазы под влиянием силы тяжести или всплывания (кремаж). Третий вид нестабильности – обращение (инверсия) фаз. Это нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение её типа от в/м к м/в, и наоборот. На инверсию фаз влияют их объёмное соотношение, природа, концентрация и гидрофильно-липофильный баланс эмульгаторов, способ приготовления эмульсий.

Химическая стабильность. Под данным видом устойчивости надо понимать как стабильность лекарственных веществ, так и отсутствие химических реакций между ингредиентами эмульсий. Химическая неустойчивость может отражаться на физической стабильности эмульсий, которые могут разрушаться вследствие омыления, окисления, гидролиза составных компонентов, их взаимодействия между собой.