Производство суспензий и эмульсий в промышленных условиях

Исходя из значений ГЛБ установлено, что для каждой масляной фазы, диспергированной в воде, имеется некоторое оптимальное значение, которое позволяет получать эмульсию наиболее стабильной. Это значение было названо оптимальным, или критическим значением ГЛБ масла.[1] 
 
Критическое значение ГЛБ оказывает влияние на свойства эмульсий. При значениях ГЛБ ниже критического, эмульсионные системы обладают сильно выраженной тиксотропией, с повышенным пределом текучести. Эмульсии, полученные при критическом ГЛБ, как правило, жидкие и по своему типу течения приближаются к ньютоновским жидкостям. Предел текучести вниз не выше 7 дн/см2, вязкость — около 10 спз (при 25 °С). [6]При значениях ГЛБ выше критических эмульсии обладают пластической вязкостью, предел текучести и тиксотропные свойства их могут быть низкими. Свойства эмульсий и суспензий зависят и от способа приготовления. Быстрое перемешивание, или гомогенизация, позволяет уменьшить величину частиц дисперсной фазы. 
 
Важным фактором является и температура эмульгирования, с повышением которой понижается межфазное натяжение, увеличивается растворимость ПАВ, изменяется энергетический фактор. 
 
Для повышения химической стабилизации эмульсий и суспензий их рекомендуется хранить при низких температурах, защищать от воздействия воздуха и света, вводить антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат и др. 
 
Природа и полярность масляной фазы также влияют на эмульгирующую способность ПАВ и стабильность эмульсий. Так, эмульсии, содержащие длинноцепочечные алканы, более устойчивы; эмульсии с растительными маслами менее стабильны, чем с минеральными. 
 
Соотношения между маслом, водой и ПАВ влияет на тип эмульсий, реологические свойства и стабильность. 
 
В технологии выделяют так называемые микроэмульсии, образуемые при определенных соотношениях между ингредиентами. Это прозрачные системы, содержащие сферические агрегаты масла и воды, диспергированные в другой жидкости и стабилизированные ПАВ, при этом диаметр капель составляет от 10 до 200 нм. В отличие от обычных эмульсий, они являются термодинамически стабильными системами и могут храниться годами, не расслаиваясь. 
 
Для повышения стабильности эмульсий м/в рекомендуется способ приготовления, основанный на инверсии фаз. Оба эмульгатора сплавляют с масляной фазой при температуре 70—75 °С, добавляют часть горячей воды и эмульгируют (образуется эмульсия в/м). Затем приливают остальную воду, при этом происходит инверсия фаз.[7] 
 
Наиболее вязкие и структурированные эмульсии получаются при диспергировании эмульгатора м/в и высших жирных спиртов в водной среде при 70—75 °Сс последующим введением масляной фазы (при 60 °С) и охлаждением смеси до комнатной температуры.[7]

 

2. Суспензии.
1. Общая характеристика.

 

Суспензионные лекарственные формы в  дисперсологической  классификации лекарственных  форм  относят  к   свободнодисперсным   системам   с   жидкой дисперсионной средой.В коллоидной  химии  понятие  дисперсности  включает  широкую  область размеров частиц: от больших, чем молекулы, до видимых невооруженным  глазом, т.е. от 10-7 до 10-2 см.  Системы  с  размерами  частиц  менее  10-7  см  не относятся   к   коллоидным   системам   и   образуют   истинные    растворы.Высокодисперсные  или  собственно  коллоидные   системы   включают   частицы размером от  10-7  до  10-4  см  (от  1  мкм  до  1  нм).  В  общем  случае,высокодисперсные системы  называют  золями  (от  лат.Solutio  —  раствор).[9]Грубодисперсные системы носят название суспензий и эмульсий,  в  зависимостиот характера дисперсной фазы — размер их частиц более 1 мкм.Суспензии представляют собой микрогетерогенные  дисперсные  системы  ствердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела  фазв таких системах видна невооруженным глазом. Размеры частиц в суспензиях  непревышают 100 мкм. В фармацевтических суспензиях размер частиц колеблется  впределах  30-50  мкм.  В  ГФ  XI  представлены  общие  статьи,   описывающиесуспензии (Suspensiones).

С точки зрения биофармации, суспензии как лекарственная  форма,  имеютпреимущества по  сравнению  с  другими  лекарственными  формами,  вследствиереализации ряда фармацевтических факторов, таких как:  физическое  состояниелекарственного  вещества,  вспомогательные  вещества  и  другие.  Физическоесостояние лекарственного вещества, в частности, степень  его  измельчения  ивспомогательные вещества влияют  на  скорость  растворения,  биодоступность,метаболизм лекарственных веществ.      В лекарственных веществах в  форме  суспензий  лекарственные  веществанаходятся в сильно измельченном виде и в  присутствии  ряда  вспомогательныхвеществ,  что  дает  суспензиям  ряд  преимуществ  по  сравнению  с  другимилекарственными формами (порошками и таблетками). Введение  нерастворимых  веществ  в  мелкодисперсном  состоянии  в  жидкую дисперсионную среду дает возможность получить большую  поверхность  твердой фазы и  обеспечить  тем  самым  лучший  терапевтический  эффект.  Например,сульфадиметоксинмикронизированный (3-12 мкм), вводимый животным в виде  2% водной суспензии из расчета  500  мг/кг,  всасывался  в  кровь  значительно быстрее по сравнению  с  лекарственным  веществом,  отвечающем  требованиям нормативно-технической документации. Его максимальная концентрация через 1- 2 ч составляла  18,5-21,9  мг/л,  в  то  время  как  в  контрольной  группе максимальный уровень сульфадиметоксина в  крови  достигался  через  4  ч  и составлял 5 мг/л.[1]Лекарственные  вещества  в  форме  суспензий   обладают,   как   правило, пролонгированным действием по сравнению с растворами.  В  качестве  примера можно привести такой лекарственный препарат, как  суспензия  цинк-инсулина. Этот препарат оказывает фармакологический  эффект  в  течение  24-36  ч  по сравнению с растворами инсулина, действие которых заметно только в  течение не более 6 ч.[12] В  некоторых  случаях  при  назначении  лекарственных  веществ  в   форме суспензий  снижается  отрицательное   воздействие   желудочного   сока   на лекарственные вещества.

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Устойчивость суспензионных препаратов при хранении.

 

 

Суспензии,  как  и  другие   гетерогенные   системы,   характеризуютсякинетической    (седиментационной)    и    агрегативной    (конденсационной)неустойчивостью.      Кинетическая  (седиментационная)  устойчивость   —   это   способностьдисперсной системы  сохранять  равномерное  распределение  частиц  по  всемуобъему  дисперсной  фазы.  Суспензии  являются   кинетически   неустойчивымисистемами.  Частицы  суспензий  по  сравнению  с  истинными  и   коллоиднымирастворами имеют довольно крупные размеры,  которые  под  воздействием  силытяжести обладают способностью к седиментации, т.е.  опускаются  на  дно  иливсплывают, в  зависимости  от  относительной  плотности  дисперсной  фазы  идисперсионной среды.      Кинетическая  устойчивость  в  дисперсных   системах   характеризуетсязаконом Стокса.

Закон Стокса применим для монодисперсных  систем,  в  которых  частицыимеют сферическую форму. В суспензиях,  где  частицы  не  имеют  сферическойформы и процесс седиментации более сложен, закон  Стокса  описывает  процессседиментации лишь в приближенном виде. Исходя из  формулы  Стокса,  скоростьседиментации  прямо  пропорциональна  квадрату  радиуса   частиц,   разностиплотностей фазы и среды, а также  обратно  пропорциональна  вязкости  среды.Следовательно, для уменьшения  скорости  седиментации,  т.е.  для  повышенияседиментационной  устойчивости  суспензии   можно   использовать   следующиеметоды:1. Выбор дисперсионной среды с плотностью, равной или  близкой  к  плотности   лекарственного вещества;2.  Уменьшение  размеров  частиц   за   счет   более   тонкого   измельчения   лекарственного вещества;3. Выбор дисперсионной среды с высокой вязкостью.[1]      В условиях заводского производства выбор дисперсионной среды,  близкойпо плотности к плотности лекарственного  вещества,  выбор  среды  с  высокойвязкостью зачастую  невозможен,  так  как  состав  лекарственного  препаратастрого    регламентирован    соответствующими    нормативными    документами(Государственная  Фармакопея,  фарм.   статьи,   временные   фарм.   статьи,технические условия). Обычно  для  повышения  седиментационной  устойчивостисуспензий  используется  второй   метод   —   уменьшение   размеров   частицлекарственного вещества за счет более тонкого его измельчения.

Малый размер частиц лекарственного вещества обусловливает  их  большуюудельную поверхность, что  приводит  к  увеличению  свободной  поверхностнойэнергии. Измельчение частиц до бесконечно малых  размеров  невозможно  (2-ойзакон термодинамики). Из следствия  этого  закона,  свободная  поверхностнаяэнергия частицы стремится к  минимуму.  Уменьшение  свободной  поверхностнойэнергии может происходить за счет агрегации (слипания, объединения) частиц.

Агрегативная (конденсационная) устойчивость — это  способность  частицдисперсной   фазы   противостоять   агрегации   (слипанию).    Агрегационнаяустойчивость   частиц   обеспечивается   наличием    на    их    поверхностиэлектрического заряда  (вследствие  диссоциации,  адсорбции  ионов  и  пр.).Препятствуют агрегации также наличие  на  частицах  оболочки  из  ВМС,  ПАВ,сольватной оболочки.      При  большом  запасе  поверхностной   энергии   в   суспензиях   можетпроисходить  процесс  флокуляции   (осаждения   дисперсной   фазы   в   видеконгломератов — флокул),  при  котором  вследствие  уменьшения  агрегативнойустойчивости уменьшается кинетическая устойчивость  суспензии.  Восстановитьдисперсную систему в таком случае удается  путем  взбалтывания.  Флокулы  посвоей   физико-химической   структуре   могут   быть   аморфные    (плотные,творожистые,  хлопьевидные,  волокнистые)  и  кристаллические.  В  последнемслучае восстановить дисперсную систему взбалтыванием не удается.      Для   повышения   агрегативной   устойчивости   суспензий   необходимообеспечить   наличие   на   поверхности   частиц   лекарственного   веществаэлектрических   зарядов,   что   достигается   добавлением    в    суспензиювспомогательных веществ. В качестве вспомогательных  веществ  при  получениисуспензий (стабилизаторов) используются высокомолекулярные  вещества  (ВМС),поверхностно-активные вещества (ПАВ) и др.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается  в  том,  чтоони адсорбируются на поверхности твердых частиц лекарственного  вещества  и,вследствие дифильности ПАВ (т.е. наличия  полярной  и  неполярной  частей  вмолекуле) и наличия  диполей  (положительного  и  отрицательного  заряда)  вмолекуле ВМС. Молекулы стабилизатора ориентируются на  границе  раздела  фазтаким образом, что своей полярной (или заряженной)  частью  они  обращены  кполярной фазе, а неполярной частью — к неполярной, образуя,  таким  образом,на  границе  раздела  фаз   мономолекулярный   слой.   Вокруг   этого   слояориентируются молекулы воды, образуя гидратную оболочку, при этом  снижаютсясилы поверхностного натяжения на границе раздела фаз, что ведет к  повышениюагрегативной устойчивости суспензии.      Для повышения устойчивости при  хранении  изготавливаемых  в  условияхзаводского производства суспензий, таким  образом,  можно  использовать  дваспособа:  максимальное  измельчение  лекарственного  вещества   и   введениеспециально подобранных вспомогательных веществ (стабилизаторов). [1]

 

 

3. Способы приготовления суспензий и эмульсий в заводских условиях.

 

 

При приготовлении в заводских условиях суспензий и эмульсий находят применение следующие способы:  

-смешение,

-размалывание в жидкой среде,  
-раздробление с помощью ультразвука. 

Выбор способа приготовления этих лекарственных форм зависит от ожидаемой степени дисперсности входящих лекарственных и вспомогательных веществ. Микрокристаллические взвеси можно получить конденсационным способом или направленной кристаллизацией при смешивании растворов в определенных температурных условиях и значениях рН и др.

 

1. Смешение фаз.

 

Простым смешением фаз могут быть получены лишь легко образующиеся эмульсии. Они, как правило, грубо- и полидисперсны и для повышения устойчивости нуждаются в дополнительной гомогенизации. 
 
Для этих целей используют различные мешалки общего типа — лопастные, планетарные, пропеллерные и другие. 
 
Лопастные мешалки используются для перемешивания жидкостей с небольшой плотностью. Лопастная мешалка (рис.1) состоит из двух плоских лопастей, укрепленных на валу перпендикулярно к нему. Вал вращается электродвигателем с помощью зубчатой или червячной передачи и совершает от 20 до 120 об/мин. В зависимости от высоты слоя перемешиваемой жидкости на валу устанавливают соответствующее количество рядов таких лопастей. Диаметр лопастей составляет 0,5-0,6 диаметра аппарата, а ширина лопастей - 0,12-0,22 их диаметра.[5]

 

 

Рис.1 Аппарат с лопастной мешалкой: 1 - привод; 2 - корпус; 3 - вал; 4 - лопасть; 5 — подпятник. 

Эффективность перемешивания увеличивается с интенсивностью числа оборотов и образованием вихревых потоков в жидкости, что приводит к углублению воронки на поверхности размешиваемой массы, последнее уменьшает рациональное использование всего объема аппарата. Вследствие этого вынуждены находить оптимальное число оборотов мешалки для каждого варианта опытным путем. 
 
Чтобы создать вихревые потоки, в жидкости устанавливают отражательные перегородки (рис.2).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис.2 Перемешивание жидкости в сосуде с перегородками: 1 - отражательная перегородка. 

Для перемешивания суспензий с твердыми частицами используют мешалки с наклонными к плоскости вращения лопастями (рис.3), что способствует усилению вертикальных токов жидкости и поднятию частицы со дна аппарата.

 

 

 

 

 

 

Рис.3 Различный наклон лопастей. 
 
Стандартные лопастные мешалки имеют диаметр лопасти: 400, 500, 550,700, 850, 950, 1000 и 1400 мм.