Аптечная технология гетерогенных систем: суспензии

Присутствие в составе препарата вязких жидкостей также замедляет скорость седиментации. При незначительных различиях плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды скорость седиментации также замедляется (согласно закону Стокса).

Для веществ, не смачивающихся или ограниченно смачивающихся дисперсионной средой, необходима лиофилизация (в случае водных суспензий — гидрофилизация) поверхности частиц твердого тела, что достигается путем добавления стабилизатора (ПАВ). Суспензию талька (нерезкогидрофобное вещество) удается получить без добавления стабилизаторов благодаря высокой дисперсности исходного вещества и сочетания его в высококонцентрированных суспензиях с такими гидрофильными веществами, как крахмал, цинка оксид, а также путем гидрофилизации поверхности частиц глицерином. [1]

 

 

 

Технология изготовления суспензий

1. Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. При поступлении рецепта в аптеку провизор-технолог и фармацевт должны уметь отличить лекарственную форму «суспензии» от фармацевтической несовместимости, связанной с нерастворимостью вещества в данной дисперсионной среде.

В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться ядовитые вещества, в том числе вещества списка А. Масса вещества списка Б в суспензиях для внутреннего применения не должна превышать высшую разовую дозу. Осадок должен легко ресуспендироваться, быть тонко дисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки. Препарат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармакологическое действие.

Дозы веществ списков Б (в виде суспензии или раствора) и А (в виде раствора в составе суспензии) при необходимости проверяют аналогично другим жидким лекарственным формам для внутреннего применения. Для веществ, находящихся на предметно-количественном учете, также проверяют соответствие выписанной в прописи массы вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту. [1]

 

2. Расчеты. При выполнении расчетов следует учитывать, что водные суспензии изготавливают в массо-объемной концентрации и контролируют по объему при содержании твердой фазы менее 3 %. В этом случае могут быть использованы концентрированные растворы других лекарственных веществ, также изготовленные в массо-объемной концентрации. Водные суспензии при содержании твердой фазы 3 % и более, суспензии в вязких и летучих дисперсионных средах изготавливают и контролируют по массе.

Количество стабилизатора при изготовлении водных суспензий рассчитывают с учетом степени гидрофобности лекарственных веществ. Так, для нерезкогидрофобных веществ желатозу, например, берут в соотношении 0,5 г на 1,0 г стабилизируемого вещества; для резко гидрофобных соотношение составляет 1:1. В тех же соотношениях могут быть использованы: крахмал, МЦ, Na-КМЦ, бентонит, из рассчитанного количества которых предварительно готовят 5 % гели.

Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Адсорбируясь на поверхности пузырьков воздуха, частицы серы всплывают на поверхность в виде пенистого слоя. В качестве стабилизатора суспензии серы целесообразно использовать калийное, или медицинское, мыло (на 1,0 г серы 0,1 — 0,2 г мыла), так как оно, разрыхляя поры эпидермиса, облегчает проникновение серы через кожу, а это увеличивает ее фармакологическую активность. Мыло добавляют по указанию врача и при условии, что в прописи нет солей тяжелых и щелочноземельных металлов. Применение других стабилизаторов приводит к снижению фармакологической активности серы.

Кроме массы стабилизатора рассчитывают количество воды очищенной для поучения суспензионной пульпы. Воды берут 50 % от суммы масс измельчаемого вещества и стабилизатора. В случае отсутствия стабилизатора количество воды очищенной для получения пульпы будет составлять 50 % массы измельчаемого вещества.

Перед изготовлением водных суспензий гидрофильных веществ рассчитывают: количество воды очищенной (или водного раствора) для получения первичной пульпы; объем порции воды (или водного раствора) для дробного фракционирования частиц вещества; число порций воды;

Количество воды очищенной для образования суспензионной пульпы составляет '/2 массы измельчаемого вещества. Объем воды (или водного раствора), взятый для фракционирования, должен в 10 — 20 раз превышать объем, занимаемый массой измельчаемого вещества.

При изготовлении водных суспензий веществ с нерезковыраженными гидрофобными свойствами рассчитывают массу стабилизатора и массу воды для получения первичной пульпы.

Массу воды рассчитывают как полусумму массы лекарственного вещества и стабилизатора. Если в качестве стабилизатора используют желатозу, ее берут в количестве '/2 от массы вещества.

При изготовлении суспензий гидрофобных веществ вводят большее количество стабилизатора. При стабилизации суспензий ментола масса желатозы будет равна массе лекарственного вещества. Учитывая, что ментол относится к трудно измельчаемым веществам, для его предварительного измельчения рассчитывают массу 90 % этанола с учетом растворимости (1:1).

Масса воды очищенной для получения первичной пульпы также будет равна полусумме массы лекарственного вещества и стабилизатора. [1]

 

3. Технология изготовления.

Микрогетерогенные дисперсные системы (в том числе и суспензии) получают двумя основными методами: смешиванием сухих порошков с жидкостью или измельчением твердых тел в жидкости (метод диспергирования); выделением твердой фазы из жидкой среды (метод конденсации).

В основе метода диспергирования лежит процесс измельчения частиц. Таким образом изготавливают суспензии, если в прописи рецепта выписаны лекарственные вещества, практически не растворимые в данной дисперсионной среде или с превышением предела растворимости. Метод диспергирования требует затраты энергии на преодоление сил межмолекулярного взаимодействия и накопление свободной поверхностной энергии образовавшихся частиц. Измельчение твердых тел осуществляют раздавливанием, истиранием, дроблением, расщеплением механическим способом с помощью ступок, дробилок, мельниц различной конструкции (шаровых, вибромельниц, струйных, коллоидных), ультразвуком, а также электрическими методами. Энергетические затраты на диспергирование в жидкой среде снижают за счет адсорбционного понижения прочности твердых тел, вводя ПАВ (эффект Ребиндера). При изготовлении устойчивых суспензий дисперсионным способом важно знать отношение вещества к дисперсионной среде. [2]

В основе конденсационного метода лежит укрупнение частиц в результате агрегации при замене растворителя — добавлении к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.), изменении рН раствора, высаливающем действии избытка одноименных ионов или образования молекул не растворимого в данной дисперсионной среде вещества в результате химического взаимодействия.

При изготовлении суспензий методами конденсации частицы твердой фазы выделяются из пересыщенных жидких растворов, которые образуются при охлаждении, изменении растворяющей способности среды (метод замены растворителя) вследствие химических реакций (окисления—восстановления, гидролиза, обмена), приводящих к образованию малорастворимых соединений. Размер частиц кристаллизующегося вещества обусловлен соотношением скоростей — образования центров кристаллизации и роста кристаллов. Дисперсность образующихся суспензий можно также регулировать с помощью добавления ПАВ. [1]

Изготовление суспензий методом диспергирования (дисперсионным). Общая технология суспензий методом диспергирования включает следующие стадии: измельчение, изготовление суспензионной пульпы, разбавление пульпы, смешивание, упаковку, оформление.

Суспензии могут быть получены в разных дисперсионных средах (маслах, глицерине, силиконовых жидкостях и др.). Например, в виде масляных суспензий могут быть назначены антибиотики. При изготовлении масляных суспензий масло предварительно стерилизуют, используют стерильные ступки. Наиболее часто в аптеках изготавливают водные суспензии.

Как правило, в состав прописи водных суспензий кроме лекарственных веществ, вводимых по типу суспензии, входят вещества, растворимые в воде. Поэтому кроме стадий, характерных для технологии изготовления суспензий, следует учитывать стадии изготовления водных растворов — растворение и фильтрование или смешивание концентрированных растворов лекарственных веществ с водой очищенной (если концентрация веществ, вводимых по типу суспензии, не превышает 3 %).

Лекарственные вещества измельчают в ступках, кофемолках, электромельницах, с помощью ультразвука и др. Если в состав прописи входит несколько нерастворимых веществ, их измельчают и смешивают по правилам изготовления порошков. Гидрофобные вещества измельчают со стабилизатором.

Добавление расклинивающей жидкости в количестве 50 % массы диспергируемых веществ обеспечивает наибольшую степень дисперсности, так как жидкость легко проникает в микротрещины кристаллов, оказывая расклинивающее действие. К тому же, между лекарственными веществами, ступкой и пестиком достигается оптимальное сцепление (адгезия) и возрастает трение, что также способствует измельчению веществ. В качестве расклинивающих жидкостей используют воду, выписанные в прописи вязкие жидкости (глицерин). Вязкую, густую пульпу затем разбавляют 5-, 10-, 20-кратным количеством жидкости. [1,2]

 

А) Изготовление суспензий гидрофильных веществ проводят в аптеке, как правило, без стабилизатора. Агрегативную и седиментационную устойчивость обеспечивают соответствующими технологическими приемами (измельчением нескольких твердых веществ по правилам изготовления порошков, применением расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования, приема дробного фракционирования — взмучивания и др.). Некоторые мелкодисперсные, легко распыляющиеся порошки (например, магния оксид) предварительно не измельчают.

Прием дробного фракционирования осуществляют следующим образом: к изготовленной предварительно суспензионной пульпе в ступку добавляют воду (или водный раствор), объем которого в 10 — 20 раз превышает объем массы порошка. Осадок перемешивают (взмучивают) пестиком, оставляют на 2 — 3 мин, тонкую взвесь (содержащую фракцию мелких частиц) сливают во флакон для отпуска. Взвесь из ступки переносят во флакон через стеклянную воронку (не фильтруют!). Осадок дополнительно измельчают и прием дробного фракционирования повторяют до тех пор, пока весь осадок не перейдет во взвесь. Ступку, пестик, целлулоидную пластинку ополаскивают оставшимся количеством воды (водного раствора) и сливают во флакон. Лучше для ополаскивания оставить небольшой объем воды очищенной.

Прием дробного фракционирования можно не применять при изготовлении суспензий аморфных, мелкодисперсных монодисперсных порошков. Так, например, суспензия магния оксида, изготовленная без применения метода дробного фракционирования, сохраняет агрегативную и кинетическую (седиментационную) устойчивость в течение нескольких часов. При изготовлении высококонцентрированных суспензий прием дробного фракционирования не применяют.

 

Б) Изготовление суспензий из смеси гидрофильных и гидрофобных веществ рассмотрим на следующем примере:

Пример 1

Rp.: Zinci oxydi 3,0

       Amyli

       Talci ana 3,0

       Glycerini 5,0

       Aquae Plumbi 150 ml

       MDS. Примочка

В прописи выписана высококонцентрированная суспензия, прием дробного фракционирования в этом случае не применяется из-за недостаточного объема воды.

Вода свинцовая:

Свинцовый уксус 17% — 2,0 г

 Вода  очищенная 98 мл

V= 100 мл

Для изготовления 150 мл воды свинцовой следует взять уксуса свинцового 3,0 г или 2,5 мл (V = М/р = 3 мл: 1,23 г/мл), воды очищенной 147 мл (150 - 3) или 147,5 мл (150 - 2,5). Вода должна быть свежеполученная, прокипяченная, охлажденная, не должна содержать С02 во избежание образования осадка карбоната свинца.

Суспензию готовят в концентрации по массе. Флакон тарируют, взвешивают в него 5,0 г глицерина. В ступке измельчают цинка оксид, крахмал, осторожно добавляют тальк и растирают с 5,0 г глицерина, который обеспечивает расклинивающее действие и гидрофилизацию талька, обладающего нерезкогидрофобными свойствами. В подставку отмеривают 147,5 мл воды очищенной. Пульпу разбавляют приблизительно 50 мл воды очищенной, сливают во флакон. Порошки из ступки еще раз смывают оставшимся объемом воды очищенной во флакон и в него отмеривают 2,5 мл свинцового уксуса (пахучий, реагирует с С02).

ППК №1

Дата______   № рецепта______  

Glycerini 5,0

Zinci oxydi 3,0

Amvli 3,0

Talci 3,0

Aquae purificatae 147,5 ml

Solutionis Plumbi subacetatis (17%) 2,5 ml (3,0)

_________________________________________

M — 165,0, ^флакона без пробки —

Приготовил:___________

Проверил:_____________

Отпустил:_____________

В) Изготовление суспензий гидрофобных веществ. Стабильность суспензий веществ, ограниченно смачивающихся или не смачивающихся дисперсионной средой (водой), может быть достигнута за счет лиофилизации (гидрофилизации) поверхности частиц путем добавления ПАВ, которые обеспечивают структурно-механический слой на поверхности частиц, снижение межфазного натяжения, образование двойного электрического слоя и др.

Стабилизаторы выбирают с учетом степени гидрофобности и физико-химических свойств лекарственных веществ. Для предварительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых веществ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных суспензий применяют 90 % этанол в соотношении 1:1.

Как было отмечено, суспензию талька (нерезкогидрофобное вещество) удается получить без добавления стабилизаторов благодаря высокой дисперсности исходного вещества и сочетания его в высококонцентрированных суспензиях с такими гидрофильными веществами, как крахмал, цинка оксид, а также путем гидрофилизации поверхности частиц глицерином (см. пример 1) и др.

 

Г) Изготовление суспензий нерезкогидрофобных веществ. Гидрофилизирующие свойства стабилизаторов, в частности желатозы, проявляются в присутствии воды очищенной. В ступке измельчают лекарственное вещество, вводимое по типу суспензии, сдвигают из центра ступки. В центре ступки растирают желатозу с рассчитанным количеством воды очищенной для получения первичной пульпы, постепенно при растирании добавляют предварительно измельченное вещество до получения однородной густоватой кашицы.

Затем малыми порциями добавляют остальное количество воды очищенной или раствор солей (изготовленный путем растворения веществ или разведения концентрированных растворов), сливая получаемую взвесь во флакон для отпуска.

Суспензии нерезко гидрофобных веществ могут быть стабилизированы комбинированными стабилизаторами: гелем МЦ в сочетании с твинами, гелями ПВС с твинами и др.

Пример 2

Rp.: Sulfadimetoxini 2,0

  Natrii benzoatis 0,5

  Aquae purificatae 100 ml

  MDS. По 1 десертной ложке 3 раза в день

Общая масса сульфадиметоксина на всю суспензию не превышает высшую разовую дозу. Суспензию изготовить можно.

Концентрация сульфадиметоксина в суспензии менее 3 % (2 %), суспензию изготавливают в массообъемной концентрации. Можно использовать концентрированный раствор натрия бензоата (1:10) - 5 мл.