Система антикоагулянтов

 

ТРОМБОЦИТАРНЫЕ  ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА

 

Участие тромбоцитов  в процессах свертывания крови  детально описаны Б. И. Кузником и  В. П. Скипетровым (1974), Б. А. Кудря-шовым (1975), Д. М. Зубаировым (1978, 1986), Г. В. Андреенко (1979), В. П. Балудой, Е. П. Ивановым (1983). Ряд работ выполнен в нашей лаборатории (В. Ф. Рогожкина, 1980; А. И. Ивашковский, 1986; Н. В. Сопина, 1987; И. А. Грицюк, 1987, и др.); исследования продолжаются и в настоящее время.

Тромбоциты принимают  участие во всех фазах гемостатическо-го процесса. В последние годы определилась возможность выявить отдельные тромбоцитарные факторы, четко различающиеся по функциям. На тромбоцитах могут адсорбироваться плазменные факторы свертывания крови и фибринолиза, ио, кроме того, они секретируют эндогенные продукты, активно участвующие в процессе гемостаза. Достаточно хорошо изучены 11 эндогенных факторов тромбоцитов. Они обозначаются арабскими цифрами, в отличие от плазменных факторов, которые обозначаются римскими цифрами.

Фактор 1 тромбоцитов, подобно  фактору V плазмы, ускоряет образование тромбина из протромбина. Он участвует в образовании гтротромбиназы. При этом фактор 1 тромбоцитов вступает во взаимодействие с фактором X, фосфолипидом и Са²⁺. Отличается от фактора V плазмы большей стабильностью, составляет в норме небольшую (приблизительно '/го) часть всей акцелераторной активности плазмы. Как и аналогичное соединение плазмы, фактор 1 тромбоцитов находится в неактивном состоянии. Для его перевода в деятельное состояние необходимы следы тромбина.

Фактор 2 тромбоцитов— акцелератор тромбин-а — ускоряет превращение фибриногена в фибрин. Допускают, что фактор 2 тромбоцитов блокирует ингибитор фибринообразоваиия.

Фактор 3 тромбоцитов, (тромбоцитарный тромбопластин) — ли-попротеид, содержащий фосфолипид. Необходим для эндогенного образования протромбиназы, способствующей превращению протромбина в тромбин.

Интактные тромбоциты по сравнению с лизированными обладают относительно невысокой (не более 15—24 %) тромбопластиче-ской активностью. Активность фактора 3 неповрежденных тромбоцитов  проявляется лишь прн изменении проницаемости мембран.

Фактор 3 выделяется при  агрегации трвмбоцитов. Даже при  контакте кровяных пластинок с коллагеном освобождается фосфо-липидный фактор (фактор 3 тромбоцитов). Агрегация и  освобождение фактора 3 тромбоцитов  протекают параллельно, однако прямой зависимости между ними нет, так как при дезагрегации не прекращается выход тромбопластической субстанции.

Фактор 3 тромбоцитов  чрезвычайно мало потребляется в  процессе Свертывания крови, так  как даже через 1 ч после образования  сгустка пластинки сохраняют значительную тромбопластиче-екую активность.

Сыворотка крови также  обладает активностью, подобной таковой  фактора 3 тромбоцитов. Возможно, фактор 3 пластинок, поступающих в сыворотку, в присутствии Са²+ образует комплексное аоединение с фактором X плазмы, вследствие чего активность его значительно повышается.

Процесс образования  протромбиназы при наличии фактора 3 тромбоцитов довольно сложен. Для  этой реакции необходимы Са²+, факторы V, VIII, IX, X, XI и XII плазмы.

В тромбоцитах обнаружены также еще два соединения, которые отличаются от фактора 3 тромбоцитов и тканевого тромбопласти-на, но по своей активности приближаются к последнему. Для проявления одного из них необходим фактор XII, для проявления другого—фактор XI. Предполагается, что эти соединения вступают в реакцию образования протромбиназы на более ранних этапах, чем фактор 3 тромбоцитов.

Фактор 4 тромбоцитов  — антигепариновый — обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет антигепариновый эффект гепарина и его влияние на образование протромбиназы; освобождению фактора 4 из тромбоцитов способствует тромбин, а отчасти и фактор контакта (фактор Хагемана).

Антигепариновой активностью  обладают не только разрушенные, но и интактные тромбоциты, что, с одной стороны, связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин, а с другой — выделять фактор 4 в плазму.

Кроме способности связывать  гепарин, фактор 4 тромбоцитов оказывает  антиплазминное действие, а также  резко увеличивает проницаемость  сосудов.

Физиологическая роль антигепарииового фактора тромбоцитов до конца не ясна. Высказывается предположение, что нейтрализация гепарина фактором 4 тромбоцитов способствует пуску цепной реакции свертывания крови. Не исключено, что антигепариновая субстанция совместно с фибриногеном или продуктами его расщепления играет также роль посредника в агрегации тромбоцитов.

Фактор 5 тромбоцитов  — агглютинабельный, или свертывающийся, фактор — по своим свойствам сходен с фибриногеном плазмы. Расположен фибриноген как внутри, так и на поверхности тромбоцитов.

Из тромбоцитов выделены две фракции фибриногена: адсорбированная (плазменный фибриноген) и экстрагируемая (интратром-боцитарный фибриноген). Обмена между плазменным и иитратром-боцитарным фибриногеном, по-видимому, не происходит. Последний попадает в тромбоциты при отшнуровываиии их от мегакари-оцитов. Плазменный же фибриноген, адсорбируясь на поверхности тромбоцитов, оказывает влияние на проницаемость их мембран.

Сходство фактора 5 тромбоцитов  с фибриногеном плазмы заключается  в том, что они свертываются фибрином. Однако эти два вида фибриногена не идентичны: они отличаются по расположению волокон, фактор 5 тромбоцитов, по-видимому, хуже полимеризу-ется, чем фибрин пла&мы. Под влиянием тромбина происходит интенсивное выделение фибриногена из тромбоцитов.

Согласно данным большинства авторов, фактор 5 тромбоцитов принимает участие  в агрегации тромбоцитов и  тем самым способствует созданию прочного тромба.

Описанные пять факторов тромбоцитов по общепринятой номенклатуре обозначены арабскими цифрами, другие пока еще не обозначены (Б. И. Кузник, В. П. Скипетров, 1974), хотя в ряде работ им присвоена последующая нумерация (А. А. Маркосян, 1966; В. П. Балуда с соавт., 1962; А. А. Маркосян, 1966; А. И. Грицюк, 1973; Е. П. Иванов, 1983, и др.). В различных работах эта нумерация, однако, не совпадает. Поэтому приведенная ниже арабская нумерация тромбоцитарных факторов условна.

Фактор 6 тромбоцитов—антифибринолитический  фактор. В настоящее время можно  считать доказанным, что в составе  тромбоцитов имеется как адсорбированный, так и собственный (эндогенный) антиплазмин. В тромбоцитах содержатся не только антиплаз-мины, но и ингибиторы активаторов плазминогена, названные антиактиваторами (Ю. П. Никитин с соавт., 1969).

Фактор 7 тромбоцитов — антитромбопластический фактор. Это соединение препятствует образованию активной протромбиназы, а также замедляет перевод протромбина в тромбин. В присутствии гепарина его антикоагулянтное действие усиливается.

Фактор 8 тромбоцитов — ретрактозим, благодаря которому вслед за остановкой кровотечения происходит стягивание краев раны. Этот фактор вызывает ретракцию сгустка крови благодаря сокращению особого контрактильного белка тромбоцитов — тромбо-стенина. При этом тромбоциты подтягиваются друг к другу, что в свою очередь приводит к сближению нитей фибрина. Сгусток обезвоживается, становится более компактным. Для осуществления ретракции, кроме тромбоцитов, Са²⁺ и фибриногена, требуется особый фактор, названный кофактором ретракции; таким кофактором является глюкоза.

Наряду с факторами, способствующими сокращению сгустка, в тромбоцитах имеются вещества, вызывающие его расслабление. Эта реакция зависит от присутствия в тромбоцитах свободных Са²⁺, способных подавлять расслабляющую активность тромбоцитов. Природа указанного соединения пока не выяснена, хотя известно, что оно играет роль не только в ретракции, но и в осуществлении вязкого метаморфоза.

С открытием антиретракционного плазменного  фактора стало понятно, почему при  нормальном содержании тромбоцитов  в крови иногда снижается степень сократимости кровяного сгустка (Б. И. Кузник, 1964, 1974). Для нормальной ретракции этот фактор должен быть нейтрализован.

Фактор 9 тромбоцитов — сосудосуживающий фактор тромбоцитов, или серотонин. Тромбоциты обогащаются серотонином при прохождении крови через сосуды желудочно-кишечного тракта и печени.

Серотонин выделяется из тромбоцитов во время их агрегации, вызванной АДФ, адреналином, коллагеном. Как подтвердили наши исследования, серотонин является весьма активным инициатором агрегации тромбоцитов. Реакция освобождения серотонина в значительной степени связана с повышением проницаемости мембраны тромбоцитов, что, по мнению некоторых авторов (В. В. Weks-ler с соавт., 1981), аналогично секреции гормонов.

Серотонин обладает многими свойствами: дает сосудосуживающий эффект, изменяет артериальное давление, является антагонистом гепарина; при тромбоцитопении способен нормализовать ретракцию кровяного сгустка и в присутствии тромбина ускорять переход фибриногена в фибрин. Велика роль серотонина в течении аллергических реакций, в деятельности центральной нервной системы, сердца и сосудов, двигательного аппарата и в развитии инфекционных заболеваний.

Фактор 10 тромбоцитов —  пластиночный кофактор, котромбо-пластин, или активатор тромбопластина, содержащегося в змеином яде. Котромбопластин способен ускорять переход протромбина в тромбин не только в сочетании со змеиным ядом, ио также в присутствии тромбопластина легочной ткани, фактора V плазмы и Са²⁺. Роль котромбопластина в процессе свертывания крови в условиях нормы не ясна.

Фактор 11 тромбоцитов — фибринстабилизирующий  фактор — вещество, аналогичное  фактору XIII плазмы. Как и фактор XIII плазмы, фибринстабилизирующий фактор тромбоцитов участвует в образовании плотного сгустка (превращении нестабилизированного, растворимого в 5 М растворе мочевины фибрина «S» в стабилизированный, нерастворимый в растворе мочевины фибрин «J»).

Фактор 12 тромбоцитов — АДФ (аденозиндифосфат) — фактор агрегации тромбоцитов. При выходе на поверхность тромбоцитов АДФ способствует их склеиванию между собой. Кроме того, АДФ усиливает адгезию тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда.

Другие факторы тромбоцитов. Кроме  вышеприведенных пластиночных факторов, тромбоциты, очевидно, содержат и другие компоненты, участвующие в процессе свертывания крови. Приводятся такие факторы, как антииросветляющий (возможно, подобен антигепариновому, т. е. фактору 4 тромбоцитов), фактор плотности, или прочности, тромбоцитов (некоторыми авторами отождествляется с тромбоетенином, т. е. фактором 8 тромбоцитов), фактор, близкий фактору XI плазмы, фибринолитический фактор, активирующий плазминоген, и ряд других (Б. И. Кузиик, 1964, 1974; А. И. Гри-цюк, 1973, и др.). Для выяснения природы этих факторов необходимы серьезные исследования. увеличение концентрации Са²⁺ в цитоплазме стимулирует не только контрактильность тромбоцитов, но и активность тромбоци-тарного фермента — фосфолипазы А₂. Последняя, расщепляя фосфолипидные мембраны, приводит к высвобождению жирных кислот, главным образом арахидоновой. Эта кислота является субстратом целого ряда ферментов, один из которых — циклооксигеназа. Циклооксигеназа, содержащаяся как в стенке сосуда, так и в тромбоцитах, превращает арахидоновую кислоту в эндопероксид. Дальнейшее превращение эндопероксида зависит от его локализации: в неповрежденной сосудистой стенке эндопероксид превращается в простациклин и препятствует распространению тромбо-цитарного агрегата; в месте повреждения он превращается под действием тромбоцитарного фермента (тромбоксансинтетазы) в тромбоксан Аг, с одной стороны, является мощным вазоконстрикто-ром, с другой — обеспечивает почти немедленное освобождение содержимого гранул тромбоцитов, т. е. реакцию освобождения ряда высокоактивных агентов, которые инициируют процесс свертывания крови.

Концентрация и релаксация тромбоцитов, происходящие при их морфологической перестройке в процессе прикрепления к краям раны, играют важную роль в проявлении других их свойств. Прикрепленные тромбоциты секретируют в направлении циркулирующих тромбоцитов химические медиаторы тромбоксан Аг и АДФ, которые способствуют дальнейшей активации процесса свертывания крови.

В одной из работ показано, что  тромбоксан А₂ может вырабатываться ив только тромбоцитами, но и тканями предсердий человека.

J. Mehta, P. Mehta (1985) считают, что «сердечный» тромбоксан может играть важную роль в ауторегуляции коронарного кровотока.

Плазматическая  атмосфера тромбоцитов. На поверхности тромбоцитов могут адсорбироваться различные плазменные факторы свертывания крови и фибринолиза — протромбин, тромбопластин, АС-глобулин, конвертин, факторы VIII, IX, X, XI, XII, плазминогеи и др. Эти соединения образуют так называемую плазматическую атмосферу тромбоцитов, играющую роль в уплотнении и консолидации пластиночного тромба.

Приведенные данные свидетельствуют об огромной роли тромбоцитов в процессе свертывания крови и остановки кровотечения.

Участие тромбоцитов  на различных этапах свертывания  крови многообразно (J. E. Mustard, M. A. Packham, 1975; S. Moncada, 1978; J. Vermylen, M. Verstraete, 1984; J. Fuchs и соавт., 1987) и представлено в виде схемы на рис.

 

Далее рассмотрим препараты-антикоагулянты:

Русское название

Гепарин натрия

Латинское название вещества Гепарин натрия

Heparinum natrium

Химическое  название

Мукополисахарид эфира  полисерной кислоты

Фармакологическая группа вещества Гепарин натрия

Антикоагулянты

Нозологическая  классификация (МКБ-10)

D65 Диссеминированное внутрисосудистое  свертывание [синдром дефибринации] 
I21 Острый инфаркт миокарда 
I74 Эмболия и тромбоз артерий 
I77.1 Сужение артерий 
I80 Флебит и тромбофлебит 
I82 Эмболия и тромбоз других вен 
I83 Варикозное расширение вен нижних конечностей 
M77.9 Энтезопатия неуточненная 
T14.0 Поверхностная травма неуточненной области тела 
T14.9 Травма неуточненная 
Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика

Характеристика  вещества Гепарин натрия

Антикоагулянт прямого действия.

Получают из легких крупного рогатого скота или слизистой оболочки тонкого кишечника свиней. Гепарин  натрия — аморфный порошок от белого до серовато-коричневого цвета, без запаха, гигроскопичен. Растворим в воде и физиологическом растворе, pH 1% водного раствора 6–7,5. Практически нерастворим в этаноле, ацетоне, бензоле, хлороформе, эфире. Активность определяют биологическим методом по способности удлинения времени свертывания крови и выражают в единицах действия.