Система антикоагулянтов

Государственное бюджетное  образовательное учреждение высшего

профессионального образования

ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВА

Кафедра фармакологии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РЕФЕРАТ

  Тема : АНТИКОАГУЛЯНТЫ

 

 

 

 

 

 

 

Выполнила:

Студентка  4 курса 5 группы

Васильева Л.Н

Проверила:

Доцент Преферанская Н.Г

Москва 2013 

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

 

Жидкое состояние крови  и регуляция скорости взаимодействия в различные фазы гемокоагуляции определяются системой антикоагулянтов (В. А. Кудряшов, 1975; В. П. Балуда с соавт., 1980; Е. П. Иванов, 1983, и др.).

Все естественные антикоагулянты можно разделить на первичные, самостоятельно синтезируемые в организме, и  вторичные, образующиеся в процессе свертывания крови, фибринолиза  и активации других протеолитических систем (3. С. Баркаган, К. М, Би-шевский, 1978; В. П Балуда с соавт., 1980).

Первичные естественные антикоагулянты. К этой группе относятся антитромбин 111 и его кофактор гепарин, на долю которых приходится 75—90 % физиологической антикоагулянтной активности, протеины С и S, а также антитромбин III; а₂-макроглобулин, на долю которого приходится 10—25 % антикоагулянтной активности дефибринированной плазмы (3. С. Баркаган, 1980, 1988; Н. Trobische, T. Wust, 1985, и др.).

Антитромбин III является углобулином, медленно инактивирует тромбин, ио не инактивирует другие коагулянты, синтезируется в печени, выполняет роль основного плазменного кофактора гепарина, под влиянием которого трансформируется в антикоагулянт немедленного действия. Инактивирует не только тромбин, но и другие активированные факторы свертывания крови — ХПа, Xla, Xa, 1Ха, калликреин и плазмин. На неактивированные факторы свертывания крови антитромбин Ш, как и другие предсуществующие физиологические антикоагулянты, действия не оказывает.

Активированные же факторы он блокирует в эквимолярном соотношении. Ингибирование прекалликреина, калликреина и фактора VII происходит только в присутствии гепарина.

Для эффективного действия гепарина в крови должно быть не менее 50 % антнтромбина III.

Гепарин — сульфатированный полисахарид, синтезируется в тучных клетках, в большом количестве содержится в печенн и легких. Является кофактором антитромбина III: превращает последний в ангикоагулянт немедленного действия. С фибриногеном, фактором XIII, плазминогеном, плазмнном, антиплазмином, адреналином, тироксином, серотонниом образует комплексы, обладающие антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами (Б. А. Куд-ряшов, 1975). В малых концентрациях ингибирует реакцию между плазменными факторами 1Ха, VIII и фактором 3 тромбоцитов, ау-токаталитическую активацию тромбина и действие плазменного фактора Ха. В высоких концентрациях ингибирует процесс свертывания крови во всех фазах (тромбопластино-, тромбино- и фибри-нообразования). Тормозит некоторые функции тромбоцитов, включая освобождение серотонина (Е. П. Иванов, 1989; А. И. Грицюк, 1981, и др.).

Протеин С  — К-витаминозависимый профермент, синтезируемый гепатоцитами, активируемый тромбином, фактором Ха, трипсином и ядом гадюки Рассела Расщепляет и инактивирует основные неферментные факторы VIII и V. Активируется в комплексе протеина с фосфолипидом и кальцием. Процесс катализируется образующимся в эндотелии белком — тромбомодулином и недавно открытым еще одним К-витаминозависимым гепатогенным фактором — протеином S. Последний резко ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V, усиливает активирующее действие его на протеин С.

Альфа₂-макроглобулин — гликопротеид, медленно ингибирует тромбин, калликреин, плазмин и трипсин. Обладает способностью связывать активированные компоненты свертывания крови и фиб-ринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами.

3. С. Баркаган и К-  М. Бишевский (1978), Е. П. Иванов (1983) к первичным антикоагулянтам  относят также контактный ингибитор (специфический ингибитор фактора Х1а); антитромбопластины (ингибиторы комплекса фактор III —фактор Villa); ингибитор комплемента — I (ингибирует факторы Х1а₍ ХПа, калликреин); аль-фагантитрипсин (инактивирует факторы Х1а, На и плазмин); ли-иидный ингибитор, или антикефалин (конкурентно ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритроцитин, кефалин, нарушает внутренний и внешний механизмы протромбннообразования).

Вторичные естественные антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови, фибринолнза и других видов протеолиза. В эту группу входят прежде всего «отработанные» факторы свертывания крови и их фрагменты. Так, мощным антикоагулянтом является фибрин, обозначаемый как антитромбин I. Он адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина.

Кроме него, ко вторичным  естественным антикоагулянтам 3. С. Баркаган и К- М. Бишевский (1978), Е. П. Иванов (1983) относят антитромбин IX —продукт расщепления протромбина тромбином (нарушает активацию протромбина и протромбиназы); ау-то-П-антикоагулянт — продукт расщепления тромбином К-витами-нозависимого протеина С (конкурентный ингибитор фактора Ха; блокируя антиплазмины, повышает фибринолиз, является кофактором адреналин-агрегации тромбоцитов); антитромбопластины — отработанные продукты активации факторов VII или X, ингибиру-ющие действие тканевого тромбопластина или его комплекса с фактором VU; метафактор Va — АС-глобулин, который после участия в коагуляции приобретает свойства антифактора Ха; метафактор Х1а — белок, который после активации во взаимодействии с фактором ХПа начинает ингибировать последний; фибринопепти-ды — продукты протеолиза фибриногена тромбином, обладающие анти-Па-свойствами; ПДФ — продукты деградации фибриногена-фибрина, ранее обозначаемые как антитромбин VI,— продукты расщепления фибриногена-фибрина плазмином (нарушают полимеризацию фибрин-мономеров, блокируют фибриноген, ингибируют фактор Х1а, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов, оказывают слабое анти-Иа-действие).

Помимо приведенных  физиологических (естественных, регулярных) антикоагулянтов при определенных видах патологии в плазме могут накапливаться очень мощные иммунные ингибиторы свертывания крови, являющиеся специфическими антителами против того или иного фактора. Такие антитела могут вырабатываться против любых факторов свертывания крови, но чаще всего в клинике встречаются ингибиторы факторов VIII и IX (В. И. Балуда с соавт., 1980). В нашей лаборатории (В. Н. Федорич, 1988) обнаруживали IgA-, IgG-, IgM-антитела к тромбопластину (фактору III), тромбину, гепарину, плазмину.

Наконец, при ряде аутоиммунных процессов и парапротеинеми-йх в крови могут накапливаться патологические белки, обладающие либо антитромбиновым действием (антитромбин V), либо ин-гибнрующим влиянием на факторы Ха, II или V.

 

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА КРОВИ

 

Ферментная система, обеспечивающая лизис фибрина в кровяном русле получила название фибринолитнческой, или плазминовой, системы (Г. В. Андреенко, 1967, 1979; А. И. Грицюк, 1969, 1973; Т. М. Калишевская, 1982; P. J. Gaffney, 1982; R. W. Colman, 1988, и др.).

Компоненты  фибринолитнческой системы. Плазминоген — неактивный предшественник фермента плазмина (фибринолизина). При прямой или непрямой активации превращается в активную форму — плазмин. Является нормальной составной частью плазмы и находится в ней в значительном количестве. В высокой концентрации содержится также в сыворотке крови. Обнаружен и в других жидкостях организма (сперме, фолликулах яичниковых, везикулярных), в различных тканях, особенно в соединительной. Распределение плазминогена в тканях такое же, как и тканевых киназ — его активаторов.

Плазмин —  протеолитический фермент, специфически действующий в нейтральной среде на фибрин и фибриноген и способный также гидролизировать некоторые другие протеины: проакцелерии, антигемофильный глобулин, некоторые компоненты комплемента, АКТГ, гормон роста, глюкагон, казеин, желатину, р-лактоглобулин и др. Наибольшее сродство выражено у плазмина к фибрину. Образуется из плазминогена через активацию последнего. По механизму протеолитического действия наиболее близок к трипсину. При образовании сгустка плазмнн полностью илн частично адсорбируется им и защищается от действия ингибиторов.

В крови плазмин находится  в незначительных количествах и  действия на фибриноген не оказывает  из-за присутствия ингибиторов.

Активаторы плазминогена с точки зрения их физиологического и патофизиологического значения могут быть естественного и бактериального происхождения. К естественным (физиологическим) активаторам относятся тканевые активаторы (тканевые княазы, или фибринокиназы, лизокиназы, или фнбринолизокиназы, сосудистый активатор), активаторы форменных элементов крови, активатор плазмы (плазменная киназа) и других биологических жидкостей, активатор мочи (урокиназа), фактор Хагемана и система кининов, билокиназа, трипсин и плазмин; к активаторам бактериального происхождения — стрептокиназа и стафилокнназа.

Тканевые активаторы, или фибринокиназы, содержатся во всех тканях организма (больше всего в  легких и мозговой ткани, меньше всего, вплоть до почти полного отсутствия,—  в печени и селезенке). Фибринокиназы  являются прямыми активаторами плазмн-ногена, однако в тканях обнаружен еще один активатор плазмино-гена — лизокиназа, или фибринолизокиназа. Она отличается от тканевого активатора (фибринокиназы) тем, что для ее активности необходимо присутствие сывороточного проактиватора, вместе с коюрым она образует активатор. Таким образом, лизокиназа — тканевый активатор непрямого действия.

Наконец, J. F. Mustard с соавторами (1975) выделили сосудистый активатор, отличающийся от приведенных выше тканевых активаторов (фибринокиназ и лизокиназ). Ферментная активность этого агента высокоспецифична, так как он оказывает действие в самых небольших концентрациях только на фибрин и не способен расщеплять фибриноген и фибрин-мономер даже при самых высоких концентрациях. Предполагается, что сосудистый активатор связан с особым антиактиватором плазмы. Комплекс активатор — ингибитор диссоциирует на поверхности фибрина или осажденного фибриногена, освобождая активатор.

Активаторы плазминогена обнаружены в форменных элементах  крови. Изолирован активатор из эритроцитов (эритрокиназа), который активировал плазминоген подобно урокиназе, активатору из лейкоцитов (Г. В. Андреенко, 1979; P. J. Gaffney, 1982). Эти активаторы могут быть важным источником повышения фибринолитиче-ской активности циркулирующей крови.

При активации проактиватора  плазминогена, имеющегося в кровотоке, образуется плазменный активатор. В  норме с ним связана слабая активность фибринолиза.

Активатор плазминогена обнаружен также в моче (с этим связано и его название — урокиназа), однако, как оказалось позже, урокиназа содержится не только в моче, но и в крови, причем величина ее экскреции с мочой, очевидно, отражает колебание концентрации в крови. Происходит синтез урокиназы в эндотелии сосудов почки или урокиназа фильтруется в мочу почками из крови, до конца не выяснено. Экспериментальные данные показывают, что почка образует два вида активатора плазминогена: один из них поступает в кровь, другой (урокиназа) — выделяется с мочой (Г. В. Андреенко, 1979).

Физиологическим активатором  фибринолнза является активированный фактор Хагемана, или ХПа плазменный фактор свертывания крови.

Фактор XII является важным компонентом кининовой системы организма, регулирующей местный кровоток. Из компонентов кининовой системы с фибринолизом непосредственно связаны калли-креины и прекалликреины; контакт плазмы с инородной поверхностью через фактор XII, активирующий свертывание крови, одновременно вызывает активацию и фибринолиза. При этом в процессе активации фактора XII особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактору Флетчера), переводится в активатор плазминогена, который активирует плазминоген в плазмин.

Далее оказалось, что  под воздействием протеолитических ферментов на фактор XII образуются преальбуминовые фрагменты. Они как прокоагулянты менее активны, чем активированный фактор XII, но обладают двумя другими видами активности: возбуждают фибринолиз и образование кининов. Фрагменты фактора XII превращают проактиватор в активатор плазминогена. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин. Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликренном возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.

Взаимодействие  системы свертывания крови, фибринолиза  и ки-нииов при активации фактором Хагемана схематично представлено на рис. 1.

Из желчн выделен  активатор плазминогена — билокиназа, отличающаяся' от урокиназы иммунологическими  свойствами, способом действия на субстрат и отношением к ингибитору. Из молока выделены активатор и проактиватор плазминогена.

К естественным активаторам  плазминогена относятся также трипсин и плазмин. Трипсин активирует плазминоген путем протео-литического расщепления молекулы. Трипсин способен также вызывать расщепление молекулы фибрина и фибриногена. Возникают сомнения, следует ли относить трипсин в физиологических условиях к активаторам плазминогена и к ферментам, лизирующим фибрин. Химотрипсин катализирует превращение плазминогена в плазмин.

Аутокаталитическим активатором  плазминогена является также плазмин. Спонтанная активация плазминогена, связанная с плазмином, в общем  низка и незначительна.

К нефизиологическим  активаторам фибринолиза относятся  стрептокиназа и стафилокинааа. На них следует остановиться, так как человек в течение жизни часто болеет явными или скрытыми стрептококковыми н стафилококковыми заболеваниями, т. е. возможно попадание в кровь стрептокиназы и стафилокиназы.

Стрептокиназа — мощный специфический активатор фибринолиза. Продуцируется она гемолитическим стрептококком групп А, С.

Стрептокиназа является непрямым активатором плазминогена. Она действует на проактиватор плазминогена, переводит его в активатор, который  активирует плазминоген в плазмин.

Антиплазминовое действие оказывают по крайней мере 6 веЩестцг ai-антитрипсин (медленно действующий антиплазмин), аг-макро-глобулин (быстро действующий антиплазмин), антитромбин III, Ci-инактиватор, интер-а-ингнбитор трипсина и а₂-антиплазмин. Большинство ингибиторов плазмина находится в избытке и способно образовывать комплексы с плазмнном (главным образом обратимые). Наиболее важную роль играет аг-макро'глобулин, хотя его активность составляет всего 10 % общей антиплазминовой активности, этот антиплазмин в 1,5—2 раза больше нейтрализует плаз-мин, чем его может образоваться в плазме. На долю активности ai-антитрнпсина приходится 90 % всей антиплазминовой активности. Он тормозит действие не только плазмина, но и тромбина, кал-ликреина, эластазы, трипсина, с плазмином образует необратимый комплекс. На рис. 2 представлены известные в настоящее время ингибиторы плазмина, его активаторы и проактиваторы, а на рис. 3 — общая схема фибринолитической системы.