Проблема микробиологической чистоты лекарственных препоратов

Проблема микробиологической чистоты лекарственных препоратов.

Введение

Контроль качества и безопасность лекарственных средств поступающих на потребительский рынок, становится одной из основных забот. В фармацевтической отрасли внедряется система обеспечения качества лекарственных средств, от их создания до реализации и применения их потребителем. Одним из наиболее важных параметров, характеризующих качество лекарственных форм, является его микробиологическая чистота. Микробной порче подвергаются почти все лекарственные формы: сухие (порошки, сборы), жидкие (микстуры, настои, капли), мягкие (мази, пасты, свечи) и инъекционные препараты. Лекарства с высокой обсемененностью микробами могут вызывать инфекционные заболевания. В жидких и мягких лекарственных формах условия для роста и размножения микроорганизмов более подходящие. Высокая загрязнённость сырья, его неправильное хранение может приводить к изменению свойств.

Для соблюдения санитарного режима изготовления лекарственных препаратов проводится санитарно-микробиологический контроль объектов окружающей среды предприятия, каждой серии выпускаемой лекарственной формы, а также всего пути следования продуктов и вспомогательных материалов - от поставки сырья до выпуска готовой продукции. В зависимости от источников и путей попадания микроорганизмов в лекарственные средства возможны различные подходы к обеспечению требуемого уровня микробной чистоты. Если микробное обсеменение вызвано попаданием вместе с сырьём, то для достижения требуемого уровня микробной чистоты достаточно очистить от микроорганизмов исходные продукты. Если обсеменение микробами происходит в процессе изготовления, то проводят деконтаминацию готовой лекарственной формы.

 

 

 

 

Актуальность - В связи с введением на фармацевтических предприятиях правил надлежащей производственной практики (GMP) изменяются подходы к контролю качества лекарственных препаратов (ЛП) и субстанций. Необходимость контроля качества нестерильных лекарственных средств (НЛС) обосновывается важностью обеспечения их безопасности и эффективности, т.е. снижения риска при применении потребителем (Акимочкин В.Е., 2003).

Таким образом, начиная с разработки нового фармацевтического продукта, на всем пути от производства до потребителя, необходимо оценивать риск возникновения некачественного продукта и создавать систему управления рисками; добиваясь обеспечения качества НЛС.

 

Цель данной работы - изучить проблемы микробиологической загрязненности лекарственных препаратов.

Для достижения поставленной цели потребовалось решить следующие задачи:

• изучить все виды лекарственных форм и выявить наиболее подверженные микробной контаминации;
• назвать возможные методы очистки мероприятия субстанций и лекарственных препаратов;
• осветить некоторые методики проверки лекарственных препаратов на  микробиологическую чистоту.

 

 

 

 

 

 

 

Основная часть

Опасность контаминации лекарственных средств связана с возможностью возникновения "лекарственной инфекции", особенно для ослабленных болезнью пациентов, а также со снижением стабильности самих лекарственных средств. Бактерии и грибы, обладая лабильными системами адаптации к внешней среде, могут использовать в качестве питательных субстратов как вспомогательные вещества, входящие в состав готовых препаратов, так и различные субстанции препаратов (действующее вещество и др.), что в конечном итоге приводит к снижению специфической активности лекарственного средства, вплоть до ее потери, уменьшение сроков годности, повышению токсичности за счет накопления токсичных продуктов метаболизма микроорганизмов.

Для того чтобы  описать возможные методы микробиологического контроля и очистки лекарственных средств необходимо рассмотреть виды лекарственных форм.

Виды лекарственных  форм:

Твердые лекарственные формы - сборы, порошки, таблетки, драже, гранулы, пилюли.

Жидкие лекарственные формы - растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, микстуры, слизи, эмульсии и суспензии.

Мягкие лекарственные формы - мази, гели, линименты, пасты, суппозитории и пластыри, глазные пленки и т.д.

Газообразные лекарственные формы – аэрозоли, спреи.

Как уже было сказано, в жидких и мягких лекарственных формах условия для роста и размножения микроорганизмов более подходящие, так как для развития микробной флоры более подходят формы с наиболее «мокрой» (от густой - вязкой до жидкой) основной субстанцией.

Например, видовой состав микрофлоры, обнаруживаемой в мягких лекарственных формах различными исследователями, весьма разнообразен. Из числа патогенных микроорганизмов наибольшее внимание следует уделять Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus, вызывающих местную инфекцию, трудноизлечимые заболевания кожи и слизистых оболочек. Сведения об их выделении из мягких лекарственных средств, включая средства лечебной косметики и дерматологические мази, встречаются довольно часто.

 

Стерилизация.

Стерилизация — полное освобождение какого-либо предмета от всех видов микроорганизмов, включая бактерии и их споры, грибы, вирионы, а также от прионного белка, находящихся на поверхностях, оборудовании, в пищевых продуктах и лекарствах. Осуществляется термическим, химическим, радиационным, фильтрационным методами.

Методы очистки:

• Метод термической стерилизации (паровая и воздушная (сухожаровая) )
• Метод мембранных фильтров — применяется для получения небольшого количества стерильных растворов, качество которых может резко ухудшиться при действии других методов стерилизации (бактериофаг, селективные питательные среды, антибиотики).
1. Метод мембранной фильтрации.
2. Метод глубинной фильтрации.
• Метод ионизирующего излучения.
• Метод химической стерилизации (не рассматривался)

Метод термической стерилизации

Вегетативные клетки большинства бактерий, дрожжей и микроскопических грибов погибают при 50—70 °С в течение 30 мин, тогда как споры ряда бактерий выдерживают продолжительное кипячение. Этим объясняется применение высоких температур.

Преимущества термических методов стерилизации:

• Надёжность
• Отсутствие необходимости удаления стерилянтов с предметов медицинского назначения
• Удобство работы персонала

Стерилизация проводится в упаковках, что позволяет сохранить стерильность некоторый период времени.

 Воздушная стерилизация

Стерилизация сухим жаром производится в сушильных шкафах при температуре 150°С 2 ч, при 165°С – 1 ч, при 180°С – 40 мин, при 200°С – 10-15 мин. Таким методом стерилизуют некоторые порошкообразные, не портящиеся при нагревании вещества, лабораторную посуду, металлические предметы, и т.п.

Паровая стерилизация

Осуществляется подачей насыщенного водяного пара под давлением в паровых стерилизаторах (автоклавах).

Паровая стерилизация под давлением считается наиболее эффективным методом, так как чем выше давление, тем выше температура пара, стерилизующего материал; бактерицидные свойства пара выше, чем воздуха, поэтому для стерилизации применяют пересыщенный пар.

Паровой стерилизации подвергают питательные среды, лекарственные препараты, изделия из текстиля (бельё, вату, бинты, шовный материал), из резины, стекла, некоторых полимерных материалов

Режимы паровой стерилизации:

Питательные среды для микроорганизмов стерилизуют при 4 am и 121 °С 20—30 мин или при 0,5 am и 112 °С — 20 мин.

132 °C — 2 атмосферы(2 кг/см2) — 20 минут — основной режим. Стерилизуют все изделия (стекло, металл, текстиль, КРОМЕ РЕЗИНОВЫХ).

120 °C — 1,1 атмосфера(1,1 кг/см2) — 45 минут — щадящий режим (стекло, металл, резиновые изделия, полимерные изделия — согласно паспорту, текстиль)

110 °C — 0,5 атмосферы(0,5 кг/см2) — 180 мин — особо щадящий режим (нестойкие препараты, питательные среды)

Метод мембранной фильтрации.

Применение метода мембранной фильтрации основано на пропускании ЛС через полимерную мембрану. При этом микроорганизмы остаются на поверхности мембраны. Далее мембрану помещают в соответствующую питательную среду и наблюдают образование колоний при инкубировании.

Техника проведения испытаний на микробиологическую чистоту лекарственных средств с использованием метода мембранной фильтрации приведена в дополнении к ФС «Испытание на микробиологическую чистоту» от 28 декабря 1995 г.

Преимущества метода:

• Количественное определение
• Высокая точность
• Исследование проб больших объемов
• Исключение влияния ингибиторов роста
• Экономия питательных сред
• Экономия времени
• Документирование результата

Если в исследуемом жидком образце ожидается низкое содержание микроорганизмов, мы можем взять большой объем пробы. При фильтрации на мембране задержатся все микробы.

Чтобы исключить влияние естественных бактериостатиков, мембрану после фильтрации пробы можно промыть физраствором или дистиллированной водой.

Процесс фильтрации занимает немного времени (при использовании установки на 47 мм, и фильтре 0,45 мкм – скорость фильтрации при 90% вакууме 400-600 мл/минуту в зависимости от происхождения фильтра).

Оборудование компактно, не требует обширного рабочего места

Установка вакуумной фильтрации для анализа жидких проб выполнена из нержавеющей стали, что делает ее долговечной, простой в использовании, позволяет проводить обработку пламенем.

Для работы также потребуются мембранные фильтры и питательные среды.

Питательные среды можно готовить самостоятельно, на что потребуется дополнительное время, персонал, оборудование.

Но удобнее и выгоднее использовать питательные картонные подложки (ПКП).

ПКП – это диск из сорбирующего материала, пропитанный селективной питательной средой, а затем высушенный в специальных условиях и стерильно упакованный в пластиковую чашку Петри. Активация питательной среды проводится непосредственно перед использованием путем смачивания подложки стерильной водой. В комплекте с подложками поставляются стерильные мембранные фильтры.

Материал мембранных фильтров для подсчета жизнеспособных микроорганизмов – нитрат целлюлозы (нитроцеллюлозы, ацетоцеллюлозы и смешанных эфиров целлюлозы) с размером пор 0,45 – 0,65 мкм. Как показала многолетняя практика, этот материал обеспечивает оптимальные условия роста задержанных микроорганизмов, исключая получение ложного отрицательного результата.

 

Метод глубинной фильтрации

Глубинная фильтрация – очищение жидких лекарственных форм от микробиологических, механических, и других видов негативных включений.

Глубинные фильтры могут использоваться как предварительные  фильтры,  устанавливающиеся  на  линии  перед  стерилизующими  фильтрами,  что  помогает  защитить  и продлить срок службы дорогостоящего оборудования.  В некоторых ситуациях, где не требуется стерильность, предварительные фильтры устанавливаются отдельно для защиты расположенного далее оборудования или же для обеспечения общей безопасности технологического процесса.

Эффективные  фильтры  для  снижения  содержания  микрофлоры  или  для  предварительной  фильтрации  обладают  следующими характеристиками:

•  Высокий ресурс и выход продукции

•  Длительный срок службы

• Эффективная защита расположенных за ними стерилизующих фильтров

•  Химическая совместимость с технологическими жидкостями

 

Стерилизующая фильтрация.

Для  стерилизующей  фильтрации  требуются  надежные  фильтры,  разработанные  с  учетом установленных  нормативными  органами  стандартов  эффективности,  включая  абсолютное удержание  микроорганизмов  определенного  размера  и  сертификацию  производителем целостности  фильтра.  Некоторые компании  предлагают  разнообразные  варианты  фильтров  для стерилизующей фильтрации.

Области применения данных продуктов включают:

•  Фильтрация азота и вентиляция емкостей

• Фильтрация парентеральных продуктов (инъекционные и инфузионные препараты)

•  Фильтрация биологических препаратов