Применение современных макролидов в педиатрической практике

Обсуждение

В основе положений  доказательной медицины заложена идеология  использования лучших и достоверных  результатов клинических исследований. Большинство авторов сходятся во мнении, что рандомизированные плацебо-контролируемые исследования являются "золотым стандартом" КИ (Белоусов Ю.Б., 2000). В ходе проведенного анализа литературы нами было обнаружено 11 РКИ, которые можно отнести к Ib степени надежности доказательств [3]. Однако, в тоже время, лучшим источником информации (Ia степень) являются систематические обзоры, а точнее - количественный систематический обзор - мета-анализ результатов нескольких рандомизированных исследований [3,30].При проведение настоящего исследования нами не было обнаружено ни одного мета-анализа посвященного использованию ФХ у детей. Таким образом, полученные нами данные имеют ограничение в степени надежности.

Долгое время  налидиксовая кислота и другие "ранние" хинолоны были ограничены в использовании в связи с плохими фармакокинетическими параметрами, узким антибактериальным спектром и высокой частотой нежелательных эффектов. С начала 80-х годов в клинической практике начали применяться первые фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин и норфлоксацин, с более благоприятными клинико-фармакологическими параметрами. В настоящее время это одна из наиболее часто используемых противоинфекционных групп у взрослых пациентов с достаточно известным профилем безопасности [1,31,32].

До настоящего времени в большинстве стран  мира использование ФХ имеет возрастные ограничения, так в США - до 18 лет [32,33,34]. История проблемы датируется концом 70-х годов, когда были получены сообщения о повреждении хрящевой ткани у животных, получавших хинолоны. Эксперименты проводились у незрелых плодов гончих собак и морских свинок. Животные получили по 200 мг пипемидиновой кислоты или 1000 мг оксолиновой кислоты (Ingham B, 1977). Полученные данные и привели в дальнейшем к ряду сообщений о вероятности подобных нарушений у человека (Chevais M, 1987; Chysky VK,1991). С начала 90-х годов начали проводиться крупные целенаправленные исследования относительно безопасности хинолонов у беременных женщин. Один из последних анализов по безопасности использования фторхинолонов у беременных был проведен в 1998. По дизайну это было многоцентровое проспективное контролируемое исследование, включающее 200 беременных женщин (Loebstein R,1998). В рандомизацию были включены следующие хинолоны - норфлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин. Было оценено влияние использования лекарств на следующие категории: частота уродства в первый триместр; частота абортов; частота рождения детей с очень малой массой тела; частота нарушений в костно-мышечной системе. В результате было выявлено, что использование фторхинолонов у беременных не приводит к увеличению частоты уродства у плода и клинически значимым дисфункциям со стороны костно-мышечной системы. По категориям риска Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA), ципро -, офлокса-, левофлокса-, гатифлокса-, моксифлоксацин относят к группе "C" (при исследовании у животных лекарственные средства показали токсичность, исследований у человека недостаточно, но польза может преобладать над риском) [32]. Согласно полученным данным, частота таких нежелательных эффектов ФХ у детей, как артропатия и артральгия, составляет от 1 до 3%. При этом, в настоящее время нет убедительных данных за какие либо морфологические изменения, возникающие в полости суставов либо на поверхности хрящей. Полноценных исследований по анализу других нежелательных эффектов ФХ у детей нами не обнаружено. В связи с этим, можно лишь предполагать, что они соответствуют профилю взрослых [1,31,32]. Так, частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) - от 2% до 7% в зависимости от препарата. Головокружение, головная боль - от 2% до 5%. У таких ФХ как гати-, лево-, ломе-, моксифлоксацин отмечена кардиотоксичность в виде увеличения интервала QT [32].

Одними из первых показаниями для назначения фторхинолонов у детей являлись бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта. Затем показания к использованию данной группы препаратов расширялись - пневмоний, вызванных полирезистентными бактериями, в частности P.aeruginosa, при муковисцидозе; туберкулез; фебрильная нейтропения на фоне химиотерапии гемобластозов. В настоящее время, к примеру, во Франции, фторхинолоны включены в стандарты лечения у детей при следующих инфекциях: тифоидная лихорадка, туберкулез, тяжелая дизентерия, менингит, вызванный Enterobacter [29,37]. В Российском центре муковисцидоза разработаны и применяются схемы профилактической антибиотикотерапии при хронической синегнойной инфекции с использованием ципрофлоксацина или офлоксацина. Там же ципрофлоксацин включен в схемы профилактики развития хронической колонизации P.aeruginosa [39]. Во всех других случаях в большинстве стран мира ФХ у детей, в том числе у новорожденных, используются, как средства третьей линии, когда нет эффективности от стартовой и модифицированной антибактериальной терапии при тяжелой мульти-резистентной бактериальной инфекции [1,25,26,27,28,29,34,38]. Часть исследователей предлагает включить ФХ в протоколы лечения инфекций дыхательных путей, носа, уха, вызываемых S.pneumoniae. Однако, многие авторы, к примеру из Франции, Израиля и Канады, имеющие длительный опыт использования фторхинолонов, выступают против применения этих лекарственных средств у детей (Chen DK, 1999; Gendrel D,2003). Они считают, что дети являются "ареалом проживания" для S.pneumoniae, по этому крайне велика опасность селекции высоко резистентных форм пневмококка к ФХ. В заключение необходимо отметить, что в 2003 году в США было разрешено использовать моксифлоксацин (фторхинолон IV поколения) для местного применения (0,5% раствор) - для терапии бактериального конъюнктивита и бактериальной инфекции глаз у новорожденных [41].

Выводы и  рекомендации

В настоящее  время вся информация по безопасности и эффективности использования  фторхинолонов у детей имеет ограничения в надежности доказательств. В связи с этим, необходимо проведение полноценных клинических исследования фторхинолонов в педиатрии и неонатологии.