Применение современных макролидов в педиатрической практике

Применение современных макролидов в педиатрической практике

Одним из перспективных  препаратов для лечения заболеваний  органов дыхания у детей является мидекамицин. Многочисленными исследованиями во многих отечественных и зарубежных медицинских центрах доказана высокая клиническая и бактериологическая эффективность препарата (98-85%) у детей и взрослых при ринофарингитах, тонзиллитах, синуситах, пневмониях и хронических бронхитах (Л. С. Страчунский, 1996; Marchisio et al., 1989).

Мидекамицин, наряду с другими макролидами, считается препаратом выбора при атипичных пневмониях, вызванных внутриклеточными возбудителями, а также при внебольничной пневмонии, особенно у детей с аллергией и повышенной чувствительностью к препаратам пенициллинового ряда (Л. С. Страчунский, 1996; Watanabe et. al., 1984; A. Йерман, Й. Дриновец, 1996). Преимущества мидекамицина по сравнению с эритромицином — лучшая переносимость, низкая частота побочных реакций, сокращение кратности введения до двух раз в сутки.

Проведенное в России многоцентровое сравнительное  клиническое исследование эффективности  мидекамицина и эритромицина при лечении детей с заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей (335 человек) и при инфекции кожи (20 пациентов) показало достаточно высокую эффективность обоих препаратов (Л. С. Страчунский, 1996; А. Йерман, Й. Дриновец, 1996). Выздоровление наступило у 79,3% больных при лечении мидекамицином и у 76,1% — эритромицином, улучшение состояния соответственно у 17,3 и 21,6%. Побочные реакции в 2 раза чаще возникали при применении эритромицина. Имеются сведения о том, что эффективность мидекамицина при пневмониях и бронхите у детей не уступает эффективности амоксициллина. При бронхитах и внебольничной пневмонии показана более высокая эффективность мидекамицина (95%) даже в тех случаях, когда не удавалось получить положительных результатов при терапии препаратами пенициллинового ряда (Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов, 1998).

Е. В. Середа и Л. К. Катосова (2000) провели контрольное сравнительное изучение эффективности эритромицина и мидекамицина у детей в возрасте от 1 года до 15 лет с неосложненной внебольничной пневмонией, обострениями хронических бронхолегочных заболеваний и рецидивирующего бронхита. Эритромицин назначали в дозе 30-50 мг/кг массы тела 4 раза в сутки; мидекамицин — 30-50 мг/кг 2-3 раза в сутки. Курс лечения при пневмонии и бронхите составил 7-10 дней, при хронических заболеваниях органов дыхания — 10-14 дней и более. Эритромицин и мидекамицин, как и другие оральные антибиотики, применяли при легком и среднетяжелом течении заболеваний органов дыхания.

По мнению Е. В. Середы и Л. К. Катосовой, показателями для назначения мидекамицина при хронических бронхолегочных заболеваниях были данные, свидетельствующие о высокой чувствительности к нему пневмотропной флоры, в том числе атипичных возбудителей, а также его способность накапливаться в высоких концентрациях в бронхиальном секрете и легких. Многолетний клинико-бактериологический мониторинг флоры, выделяемой из аспирата, мокроты, бронхиального секрета при внебольничной пневмонии и обострении хронической пневмонии, показал, что основными патогенами, обусловливающими воспаление бронхолегочной системы, являются Str. pneumoniae, H. influenzae, B. catarrhalis, S. aureus, M. pneumoniae, C. pneumoniae. Доля участия каждого микроорганизма варьирует в зависимости от возраста ребенка и нозологии.

При внебольничной  пневмонии у детей в возрасте 1-6 месяцев атипичные возбудители  обнаруживаются более чем у 30%, чаще — C. trachomatis, реже — M. hominis. У детей до года определена существенная роль стафилококка как возбудителя осложненных форм пневмонии (58%), в то же время в этиологии пневмоний детей второго полугодия жизни в качестве инфекционного агента заметную роль играет Str. pneumoniae. У детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет M. pneumoniae выявляют у 10-15% больных. В возрасте 7-15 лет доля атипичных пневмоний, вызванных M. pneumoniae (20-40%) и C. pneumoniae (7-24%), увеличивается. Частота выделения Str. pneumoniae возрастает у детей в возрасте 1-3 лет до 62%, старше 3 лет — до 70% (В. К. Таточенко, 1999).

Основные  этиологически значимые агенты при обострении хронического воспаления в бронхолегочной системе: H. influenzae (60-70%), Str. pneumoniae (36-40%), B. catarrhalis (4-10%). Почти у 27% больных эти микроорганизмы выделяли в ассоциации. В обострении воспаления не исключалась роль атипичных возбудителей (микоплазмы, хламидии), однако их выявление при данной патологии представляет определенные трудности.

Изучение  чувствительности возбудителей к макролидным антибиотикам (эритромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин) при хронических бронхолегочных заболеваниях у больных показало, что все антибиотики в равной мере подавляли все штаммы Str. pneumoniae, B. catarrhalis. Высокую чувствительность к макролидам сохраняют Str. b-haemolyticus и S. aureus. В отношении H. influenzae активность препаратов была существенно ниже.

При хронических  воспалительных процессах на фоне пневмосклероза, деформации бронхов и бронхоэктазов, врожденных пороков развития бронхов и легких основным показанием к назначению антибиотиков, по мнению Е. В. Середы и Л. К. Катосовой, служили признаки обострения (активность воспаления): ухудшение общего состояния, усиление кашля, повышение температуры тела, отделение гнойной или слизисто-гнойной мокроты, увеличение количества влажных хрипов и их распространенность, усиление или появление обструктивного синдрома, другие респираторные признаки.

Пероральная форма эритромицина при внебольничной  пневмонии эффективна у 75% детей, но довольно часто (16% случаев) возникали  побочные реакции (диспептические явления, тошнота, рвота, боль в животе), что требовало отмены препарата. При обострении хронических бронхолегочных заболеваний эритромицин эффективен в 71% случаев, однако в этой группе больных частота нежелательных явлений была еще выше — 19%.

Выявлена  более высокая эффективность  мидекамицина при внебольничной пневмонии (70%). У 19 из 21 больного получен положительный эффект (выздоровление — у 18 детей). Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта в виде боли в животе отмечались только у одного ребенка.

Эффективность при хронических бронхолегочных заболеваниях, характеризующаяся уменьшением  кашля, влажных хрипов и их распространенности, прекращением выделения мокроты  и улучшением ее реологических свойств, отмечена у 49 детей (81%). Нормализацию гематологических изменений наблюдали у 26 (76%) из 34 детей (лейкоцитоз, нейтрофилез, ускорение СОЭ). При исследовании динамики функции внешнего дыхания у 22 детей (36%) уменьшилась бронхообструкция.

Только у 9 детей с тяжелой бронхолегочной патологией, у которых хронический  воспалительный процесс развился на основе врожденной патологии бронхов (5 детей с синдромом Вильямса-Кемпбелла) и при наследственно-обусловленном заболевании (4 ребенка с синдромом Картагенера), не был достигнут клинический эффект. При некотором улучшении общего состояния и уменьшении респираторных симптомов у этих больных сохранялись влажный кашель с выделением мокроты, явления гнойного или катарально-гнойного эндобронхита. В этих случаях продолжали антибактериальное лечение другими антибиотиками и их комбинациями, и только у 2 детей возникли побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Более выраженный терапевтический эффект получен  у детей при обострении рецидивирующего  бронхита (93%). У 14 из 15 детей, получавших мидекамицин, к 5-му дню лечения отмечали улучшение общего состояния, нормализацию температуры, прекращение кашля и отсутствие физикальных изменений. У одного ребенка наблюдались побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (Е. В. Середа, Л. К. Катосова, 2000).

Данные литературы свидетельствуют о низкой частоте  нежелательных реакций при применении мидекамицина у детей. Из 12 169 детей, получавших сироп мидекамицина ацетата, побочные реакции возникли только у 0,54% больных. Из побочных реакций чаще наблюдались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (0,38%), реже кожные реакции (0,15%) и повышение уровня АСТ (0,01%) (К. Кашимото, 1999). Результаты клинического многоцентрового исследования, проведенного в России, позволили подтвердить преимущества мидекамицина перед эритромицином в отношении безопасности его применения у детей, побочные реакции при лечении эритромицином регистрировали в 2 раза чаще, чем при лечении мидекамицином. Со стороны желудочно-кишечного тракта побочные реакции отмечались у 6,8% больных при лечении эритромицином и у 3,35% — мидекамицином, биохимические изменения крови — соответственно в 7,3 и 4,4% случаев (Л. С. Страчунский, 1996).

По данным Е. В. Середы и Л. К. Катосовой (2000), побочные реакции в виде болей в животе, диспептических явлений были у 3 детей, у 1 ребенка с пищевой и лекарственной аллергией в анамнезе на 3-й день лечения появилась аллергическая сыпь, исчезнувшая в течение суток после отмены препарата. Таким образом, нежелательные явления у детей с заболеваниями органов дыхания при лечении мидекамицином отмечены в 4% случаев. На основании этого можно сделать вывод, что частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при применении мидекамицина в 4 раза меньше, чем при лечении эритромицином. Это связано с тем, что 16-членные макролиды, в частности мидекамицин, не стимулируют двигательную функцию желудочно-кишечного тракта. При проведении биохимических исследований установлено, что на фоне лечения мидекамицином повышения уровня трансаминаз и билирубина в динамике не выявлено. У 32 (53%) детей с хронической бронхолегочной патологией до лечения диагностирована дисгаммаглобулинемия, характеризующаяся повышением содержания IgG и IgA, после лечения эти изменения сохранялись только у 17 (28%) детей.

Таким образом, анализ литературы и собственных  наблюдений позволил прийти Е. В. Середе и Л. К. Катосовой к заключению, что новый макролидный антибиотик мидекамицин является эффективным антибактериальным препаратом при лечении внебольничных неосложненных пневмоний. Его с успехом можно применять при атипичных микоплазменных и хламидийных пневмониях, а также при обострении хронических бронхолегочных заболеваний (легком и среднетяжелом течении) у детей. Высокая чувствительность к мидекамицину основных пневмотропных и атипичных возбудителей, удобство применения, наличие двух детских лекарственных форм — таблетки и суспензия, сокращение кратности приема до двух раз в сутки, высокая эффективность и отсутствие выраженных нежелательных явлений позволяют рекомендовать этот антибиотик для широкого применения в педиатрии при заболеваниях органов дыхания легкой и средней тяжести как в стационаре, так и поликлинических условиях у детей раннего и старшего возраста.

В последние  годы в литературе появились многочисленные данные о применении кларитромицина для лечения инфекций дыхательных путей у детей. По данным многоцентрового исследования, эффективность кларитромицина в лечении типичных внебольничных пневмоний у 131 ребенка составила 94%; атипичных пневмоний у 64 детей — 98%; бронхитов у 179 детей — 95%. В целом, при лечении инфекций дыхательных путей почти у 3 тысяч детей эффективность кларитромицина расценена так: отличная (исчезли все симптомы) — у 74,6%, хорошая (основные симптомы) — у 21,7%, умеренная (уменьшилась симптоматика) — у 1,3%, кларитромицин неэффективен — у 0,5% больных (Farhat, 1995). При лечении кларитромицином 150 детей с пневмонией клинический эффект получен у 90% больных (Bhutta et al., 1998).

Кларитромицин (Клацид) показывает сходную эффективность с эритромицином, но число нежелательных явлений при этом значительно ниже (Langtry, Brogden, 1997). Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали эритромицин и кларитромицин в лечении пневмоний у 268 подростков. Клиническая, рентгенологическая и микробиологическая эффективность препарата была одинаковой для типичных и атипичных пневмоний и составила 97% для кларитромицина и 96% для эритромицина. Пациенты, получавшие эритромицин, в 2 раза чаще испытывали побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и в 5 раз чаще вынуждены были прервать лечение (Chien et al., 1993).

При лечении  пневмонии, вызванной M. pneumoniae, кларитромицин был эффективен (100%) у 32 детей, так же как и эритромицин. Рентгенологические признаки пневмонии исчезали быстрее в группе детей, получавших кларитромицин, по сравнению с детьми, принимавшими эритромицин (Craft et al., 1996). В другом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность кларитромицина и эритромицина при лечении 260 детей с пневмонией. По данным культурального и иммуноферментного исследований, а также полимеразной цепной реакции, у 28% пациентов пневмония была вызвана C. pneumoniae, у 27% — М. pneumoniae. Клиническое и рентгенологическое излечение в группе кларитромицина достигнуто в 98% случаев, в группе эритромицина — в 95%, эрадикация микоплазм наблюдалась у 100% больных в обеих группах, а хламидий — у 79 и у 86% соответственно (Block et al., 1995). При исследовании in vitro обнаружено, что все 49 штаммов C. pneumoniae, выделенных у детей с пневмонией, чувствительны к макролидам, но кларитромицин был на порядок активнее эритромицина (Roblin et al., 1994).

По эффективности  кларитромицин не уступает не только другим макролидам, но и цефалоспоринам I и II поколений, защищенным и незащищенным пенициллинам (Langtry, Brogden, 1997; Harris, 1996; Paffetti et al., 1994). Некоторые исследования показывают, что по активности против стафилококков, пневмококков и гемофильной палочки кларитромицин превосходит такие широко применяемые в лечении респираторных инфекций антибиотики, как рокситромицин, цефаклор и амоксициллин (Klein, 1997).

Macklin и соавт. (1993) в многоцентровом слепом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность суспензии кларитромицина и амоксициллина в лечении инфекций нижних дыхательных путей у 145 детей. Группы не различались по клинической эффективности препаратов. Кларитромицин был эффективен у 96%, амоксициллин — у 95% больных. Частота и характер побочных явлений в группах также идентичны. В другом слепом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность суспензии кларитромицина, цефаклора и амоксициллина/клавуланата при пневмониях у 49 детей. Все три препарата высокоэффективны и по частоте излечения, и по побочным эффектам не различались (Gatchhalian et al., 1998).

Некоторые авторы отмечают, что основные симптомы заболевания  исчезают значительно быстрее при  лечении кларитромицином, чем другими макролидами, а также фторхинолонами, пенициллинами, амоксициллином и цефалоспоринами. Этот факт имеет фармакоэкономическое значение, так как позволяет снизить затраты на проведение симптоматической терапии (Vogel, Oberender, 1996).

Г. А. Самсыгина и К. А. Охлопкова (2001) провели сравнительное клиническое открытое рандомизированное исследование эффективности и безопасности ряда макролидных антибиотиков I и II поколений. Объектом особого анализа стала оценка эффективности препаратов при верифицированной внутриклеточной этиологии заболевания. В частности, представлены материалы, полученные при лечении детей кларитромицином. Под наблюдением находился 21 ребенок в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, из них 11 девочек и 10 мальчиков, 7 детей первого года жизни. Детей второго года жизни и старше 3 лет распределили поровну. Во всех случаях на основании анамнестических, клинических и рентгенологических данных диагностирован острый бронхит, из них в 4 случаях — острый обструктивный бронхит. Среди больных, которым проведено иммунологическое исследование, у 6 выявлена острая инфекция, обусловленная М. pneumoniae, в одном случае в ассоциации с С. trachomatis. У одного ребенка обнаружена хламидийная инфекция (С. trachomatis). Длительность заболевания составила от 3 до 7 дней в 80% случаев. Эта группа больных до назначения Кларитромицина антибиотиков не получала. У 4 больных наблюдалось более длительное течение заболевания — от 8 до 60 (1 наблюдение) дней. Ранее они получали лечение Бисептолом (без эффекта), Клафораном, Оспеном, эритромицином и мидекамицином, которое приводило к выраженным побочным эффектам. Один из наблюдаемых больных получал также Интал. Наблюдение и лечение 11 больных проводили амбулаторно, 10 детей получали лечение в стационаре. Кларитромицин назначали в суспензии из расчета 15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема.