Применение противогрибковых лекарственных средств

Подлинность. Можно применять испытания А, Г, либо испытания Б, В, Г.

А. Проводят спектрофотометрию в ИК-области спектра. ИК-спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом гризеофульвина СО, или спектру сравнения гризеофульвина.

Б. ТСХ.

В. Растворяют 5 мг препарата в 1 мл серной кислоты и прибавляют 5 мг и прибавляют 5 мг порошкообразного бихромата калия; появляется вишнево-красное окрашивание.

Г. Температура плавления около 220°С.

Испытания на чистоту. Удельное оптическое вращение. Используют раствор препарата в диметилформамиде  Р с концентрацией 10 мг/мл. Удельное оптическое вращение от +354 до +364°.

Размер частиц. В ступке растирают 10 мг препарата с 10 каплями раствора оксиэтиленцеллюлозы, прибавляют еще 3,50 мл раствора оксиэтиленцеллюлезы и снова растирают. Переносят каплю полученной суспензии в подходящую камеру для счета глубиной 0,10 мм, накрывают покровным стеклом и оценивают под микроскопом 10 полей, каждое площадью 0,04 мм², используя увеличение 600×; в каждом из полей может быть не более 30 кристаллов размером более 5 мкм.

Раствор в диметилформамиде. Раствор 0,75 г препарата в 10 мл диметилформамида прозрачный и интенсивность его окраски не превышает интенсивность окраски стандартного окрашенного раствора Жл2.

Вещества, растворимые в петролейном эфире. Нагревают с обратным холодильником 1 г препарата с 40 мг петролейного эфира Р в течении 10 мин, охлаждают и фильтруют. Промывают колбу тремя порциями, каждая по 10 мл, петролейного эфира Р, фильтруют, выпаривают объединенные фильтраты на водяной бане и сушат при 105° в течении 1 ч; масса остатка не должна превышать 2,0 мг.

Сульфатная зола. Не более 2,0 мг/г.

Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°. Потеря составляет не более 10 мг/г.

Кислотность. Растворяют 0.25 г препарата в 20 мл нейтрализованного этанола и титруют раствором гидроксида натрия (0,02 моль/л), не содержащим карбонатов, ТР, используя в качестве индикатора раствор фенолфталеина в этаноле; для достижения средней точки перехода окраски индикатора требуется не более 1,0 мл.

Количественное определение. Растворяют около 0,10 г препарата (точная навеска) в достаточном количестве безводного этанола Р до получения 200 мл и разводят 2.0 мл этого раствора до 100 мл безводным этанолом Р. Определяют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме 291 нм и рассчитывают содержание С17Н17СLO6 используя величину поглощаемости 68,6.

Хранение. В хорошо укупоренной таре [9].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. Механизм действия противогрибковых лекарственных средств

 

5.1 Азолы

Антифунгинальное действие азолов связано с нарушением под их влиянием образования структурного компонента клеточных мембран грибковых клеток – эргостерола.

В синтезе эргостерола в клетках грибков принимает участие цитохром Р-450 зависимая система ферментов. Азолы угнетают активность одного из таких ферментов – стерол-14a-деметилазы. Это вызывает в конечном итоге нарушение структуры и функций мембран, торможение роста грибков и приводит к равитию фунгистатического эффекта [10].

 

5.2 Полиеновые антибиотики

Амфотерицин В взаимодействует с липидным компонентом цитоплазматической мембраны грибковой клетки эргостеролом, что позволяет ему встраиваться в мембрану. Из-за наличия в структуре молекулы амфотерицина макролактонного кольца, в мембране образуется множество искусственных пор. Нарушается проницаемость мембран, что способствует неконтролируемому транспорту через цитоплазматические мембраны воды, электролитов и неэлектролитов. Клетка теряет устойчивость к воздействию внешних осмотических сил и лизируется.

Грезеофульвин также образует искусственные поры в мембранах грибков, что вызывает нарушение проницаемости клеточных мембран и приводит к гибели грибковых клеток [10].

 

5.3 Производные аллиламинов

Механизм действия связан с нарушением синтеза стероидов грибками. В отличие от азолов, действие тербинафина не связано с влиянием на систему микросомальных ферментов.

Тербинафин угнетает фермент скваленэпоксидазу грибковых клеток и таким образом препятствует синтезу эргостерола, что приводит к возникновению его дефицита и накоплению токсического для клеток метаболита сквалена. Это влечет за собой нарушение структуры и функций мембран, повышение проницаемости клеточных мембран, что приводит к разрушению грибковых клеток и развитию фунгицидного эффекта [10].

 

5.4 Грезеофульвин

Полагают, что гризеофульвин нарушает функции белка микротрубочек тубулина, из которого строится митотическое веретено и таким образом нарушает деление грибковых клеток, что приводит к развитию фунгистатического эффекта [10].

 

 

6. Применение противогрибковых лекарственных средств

 

Спектр действия азолов. Проявляют активность в отношении условнопатогенных дрожжеподобных грибков рода Candida, криптококков, возбудителей эндемических микозов (бластомицетов, кокцидий, гистоплазм), дерматофитов. Некоторые из азолов (в частности итраконазол) угнетают рост аспергилуса.

Кетоконазол (Ketoconazole, син. Nisoral)

Является первым из внедренных в клиническую практику азолов, эффективных при приеме внутрь.

Используютсядля лечения системных (бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз) и поверхностных (кандидомикоз) грибковых инфекциях.

Назначают внутрь. Обычные доза составляет для взрослых - 400 мг 1 раз в день, детям – 3,3-6,6 мг/кг. Длительность терапии от 5 дней при кандидомикоззном вульвовагините до 6-12 месяцев при глубоких микозах.

Через ГЭБ – не проникает.

В большей степени, по сравнению с новыми азолами, ингибирует микросомальные ферменты млекопитающих.

Нежелательные эффекты: диспепсические расстройства, эндокринные нарушения, гипертензия, задержка жидкости в организме, нарушение функций печени, тератогенное действие.

Ф.в.:   табл. 0,2;

крем 2%;

шампунь.

Миконазол (Miconazole, син. Dactarin, Dactanol, Micatin)

Является противогрибковым азолом, который предназначен прежде всего для местного применения при вульвовагинальном кандидомикозе, а также грибковых поражениях кожи и ногтей.

Назначают по таким показаниям в виде кремов, лосьенов, пудры, суппозиториев, аэрозолей.

Для лечения и профилактики микозов полости рта и ЖКТ применяют гель и таблетки.

Миконазол может быть использован для лечения системных микозов. При этом его назначают путем внутривенных инфузий в дозе 10-30 мг/кг.

Миконазол плохо (не более 1%) всасывается с поверхности кожи, слизистых при местном применении, а также из просвета ЖКТ при приеме внутрь.

Нежелательные эффекты:

• раздражение, жжение, мацерация - при аппликации на кожу;
• зуд, жжение, боли в низу живота, головные боли, кожная сыпь – при интравагинальном введении;
• озноб, лихорадка, головокружение – при в/в введении;
• диарея – при приеме внутрь.

Ф.в.:    2% крем;

2% спиртовой раствор во флак. по 30 мл для наружного применения;

суппозитории 0,1 и 0,2;

табл 250 мг для приема внутрь;

гель 2% - 40,0 для приема внутрь;

1% р-р в амп. по 20 мл для в/в  введения;

спрей;

пудра.

Клотримазол (Clotrimazole, син. Lotrimin)

Предназначен для лечения только поверхностных грибковых инфекций кожи и слизистых, прежде всего кандидомикоза и дерматомикозов.

Назначают местно: на кожу в виде аппликаций – 2 раза в день, интравагинально в виде таблеток по 100 мг ежедневно на ночь в течение 7 дней, по 500 мг – однократно, в виде кремов – на ночь в течение 7-14 дней.

С поверхности   кожи всасывается не более 1%,  при интравагинальном   введении – от3 до 10 %.

Всосавшияся клотримазол метаболизируется в печени и экскретируется в желчь.

Нежелательные эффекты: покраснение, отек, зуд, десквамация, сыпь, жжение в месте аппликации, боли в низу живота при интравагинальном введении.

Ф.в.:   1% крем, лосьен, раствор;

1% вагинальный крем;

троше 10 мг;

табл. вагинальные по 100 мг.

Флуконазол (Fluconazole, син. Diflucan)

Быстро и полно всасывается при приеме внутрь. Проникает в большинство тканей и биологические жидкости, проходит через ГЭБ. Элиминируется почками, в связи счем, при почечной недостаточности – кумулирует.

Флуконазол в меньшей степени, по сравнению с другими азолами влияет на функции микросомальных ферментов печени у человека.

Используется для лечения системных и поверхностных микозов. Является препаратом выбора при грибковых инфекциях, сопровождающихся поражением оболочек и тканей головного мозга (применяется для лечения и профилактики криптококкового менингита у больных спидом).

Назначают внутрь и внутривенно в дозах 100-400 мг в день.

Нежелательные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, сыпь, аллопеция, нарушения функций печени, вплоть до развития печеночной недостаточности.

Ф.в.:    табл. 50, 100, 150 и 200 мг;

порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 10 и 40 мг/мл;

р-р 2 мг/мл во флак по 200 и 400 мл для в/в инфузии.

Спектр действия Амфотерицина В. Проявляет активность в отношении дрожжеподобных грибков рода Candida, возбудителей эндемических микозов (криптококков, гистоплазм, бластомицетов, кокцидий) и патогенных плесниевых грибков рода Aspergilus и Mucor.

Используется амфотерицин В при угрожающих жизни системных грибковых инфекциях, вызванных чувствительными возбудителями.

Применяют в расчете на системное действие, только парентерально, так как при приеме внутрь он не всасывается из ЖКТ.

Через ГЭБ амфотерицин не проникает.

Назначают внутривенно, путем медленной инфузии в дозе 0,5-1 мг/кг в день. Курсовая доза 1,0-2,0.

Нежелательные эффекты.

Можно разделить на 2 категории:

• немедленные реакции, непосредственно связанные с инфузией лекарства:
• озноб, лихорадка (что, как полагают, связано с высвобождением из макрофагов/моноцитов интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей)
• спазм дыхательной мускулатуры, головная боль, гипотензия

Их можно ослабить, снизив скорость инфузии, введением глюкокортикоидов.

• реакции, непосредственно не связанные с инфузией лекарства/отсроченные – нарушения функций почек, азотемия, анемия, флебиты, энцефалопатия.

Ф.в.: порошок во флаконах по 50 000 ЕД в 2 вариантах: для внутривенного введения и для ингаляций, а также суспензия для инъекций амфотерицина В в липидном комплексе с содержанием 5 мг/мл.

Спектр действия нистатина. Активен в отношении главным образом дрожжеподобных грибков рода Candida.

Используется для подавления локальной кандидомикозной инфекции (кандидоз слизистых оболочек ротовой полости, половых органов, ЖКТ).

В расчете на системное действие не используется, так как очень токсичен.

Назначают в виде кремов, мазей, суппозиториев, а также внутрь.

Нистатин практически не всасывается с поверхности кожи, слизистых и системных эффектов не вызывает.

Нежелательные эффекты: диспепсические расстройства, аллергические реакции.

Ф.в.:   табл. в оболочке 250 000 и 500 000 ЕД;

мазь 100 000 ЕД в 1,0;

крем;

суппозитории;  

Спектр активности тербинафина. Проявляет активность в отношении дерматофитов, дрожжеподобных и плесниевых грибков.

Используется при грибковых поражениях кожи, ногтей, волос, кандидозе кожи и слизистых оболочек.

Назначают внутрь, обычно по 200 мг в 1 или 2 приема ежедневно и местно в виде аппликаций1-2 раза в день в течение 1-2 недель.

Тербинафин проходит гистагематические барьеры и распределяется по тканям. Высокие концентрации при этом создаются в коже. Он накапливается в сальных железах, волосяных фолликулах, подкожно-жировой клетчатке и оказывает влияние на дерматофитов и кандид.

Нежелательные эффекты: диспепсические расстройства, холестаз, нейтропения, аллергические реакции, покраснение кожи и зуд в области нанесения крема.

Ф.в.:   табл. 250 мг;

крем 1%-10,0.

Спектр действия гризеофульвина. Проявляет активность только в отношении дерматофитов : микроспориума, эпидермофитона, трихофитона. На другие грибы и бактерии – не действует.

Используется для лечения дерматомикозов: микроспории, эпидермофитии и трихофитии, вызванных чувствительными возбудителями.

Применяют при поражении кожи, волос, ногтей.

Назначают внутрь. Гризеофульвин избирательно накапливается во вновь образующихся клетках кожи (волос, ногтей), продуцирующих кератин и препятствует таким образом их инфицированию грибками из вышележащих инфицированных слоев кожи. Инфицированный эпидермис по мере старения ороговевает и слущивается, что в конечном итоге и приводит к излечению.

В связи с тем, что действие гризеофульвина состоит в том, чтобы предупреждать инфицирование новых клеток, он должен назначаться длительно – от 2-6 недель (при поражении кожи и волос) до нескольких месяцев (при инфекции ногтей).

Обычные суточные дозы составляют 0,5-1,0 для взрослых, 10-15 мг/кг – для детей.

Нежелательные эффекты:

• нейротоксичекое действие (головная боль, сонливость, дезориентация, слабость, головокружение, нарушения зрения, перферические полиневриты)
• гематологические нарушения
• аллергические реакции

Гризеофульвин индуцирует микросомальные ферменты печени и может ускорять метаболизм многих лекарств.

Ф.в.: табл. 125 мг;

табл., содержащие микронизированный гризеофульвин по 250 и 500 мг и капс. 125 и 250 мг;

табл., содержащие ультрамикронизированный гризеофульвин 125, 165, 250 и 330 мг;