Применение противогрибковых лекарственных средств

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………....3

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ……………………………………………………....4

1. История противогрибковых лекарственных  средств…………………….4

2. Общая характеристика микозов…………………………………………...5

3. Классификация противогрибковых  лекарственных средств…………….7

3.1 Фармакологическая классификация………………………………..7

3.2 По клиническому применению……………………………………..7

3.3 Химическая классификация………………………………………...8

4. Контроль качества противогрибковых  лекарственных средств………...9

4.1 Производные имидазола…………………………………………….9

4.2 Производные триазола……………………………………………..12

4.3 Полиеновые антибиотики………………………………………….13

4.4 Аллиламины………………………………………………………...15

4.5 Препараты других групп…………………………………………...16

5. Механизм действия противогрибковых  лекарственных средств………18

5.1 Азолы………………………………………………………………..18

5.2 Полиеновые антибиотики………………………………………….18

5.3 Производные аллиламинов………………………………………...18

5.4 Гризеофульвин……………………………………………………...18

6. Применение противогрибковых  лекарственных средств………………19

ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………24

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ..........................25 
ВВЕДЕНИЕ

 

Благодаря тесному сотрудничеству фармацевтической химии с фармакологией можно не только знать механизм действия препарата и его применение, но обосновать их на молекулярном уровне. Свойства, побочные эффекты, взаимодействие с другими препаратами, дозировка и многая другая информация о лекарственном веществе зависит от химической структуры данного вещества. Зная формулу соединения, можно её усовершенствовать в области достигаемого эффекта, фармакокинетики, дозы, путей введения и других показателей. 

В данной курсовой работе будут рассмотрены противогрибковые ЛС, их общая характеристика, механизм действия, показания к применению и нежелательные эффекты при применении.

Противогрибковые средства (антимикотики)— лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.

Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).  В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарственных средств.  В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся лекарственным средствам, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов) возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах [1].

Целью данной курсовой работы является:

1. обоснование механизма действия противогрибковых ЛС;
2. разъяснение зависимости фармакологического эффекта от химической структуры.
3. изучение применения противогрибковых ЛС при лечении микозов различной этиологии.

 

 

 

 

 

 

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

 

1. История создания противогрибковых ЛС

 

Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.  В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX века полиенового антибиотика нистатина, в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза.  Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин. Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик— амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.).  Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола— антимикотики II поколения— клотримазол (в 1969 г.), миконазол, кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол— синтезирован в 1980 г., флуконазол— синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-хх годах, и аллиламины (тербинафин,нафтифин). Антимикотики IV поколения— новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний— липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицинаВ и нистатина), производные триазола (вориконазол— был создан в 1995 г., позаконазол, равуконазол) и эхинокандины (каспофунгин).  Полиеновые антибиотики— антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин) [2].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Общая характеристика микозов

 

Микозы – широко распространенная группа инфекций, вызванных большим числом видов различных патогенных и условно-патогенных грибов.

С учетом клинико-патогенетических особенностей вызываемого микоза, тканевого тропизма, своеобразия паразитарного морфогенеза и уровня патогенности возбудители микотических инфекций могут быть условно подразделены на ряд групп:

1. возбудители кератомикозов;
2. дерматофиты;
3. грибы с “истинным” паразитарным диморфизмом;
4. условно-патогенные дрожжеподобные и плесневые грибы -возбудители “оппортунестических” инфекций.

Краткий анализ современного состояния сложной проблемы микозов показывает:

- резкое увеличение за последние  время частоты и тяжести грибковых  инфекций, в том числе с хроническим  течением, и глубоких микозов;

- значение иммунодефицитных состояний  в возникновении, патогенезе, течении  и исходе заболевания, в особенности  в связи с врожденными иммунодефицитами  и пандемии ВИЧ-инфекции;

- большой удельный вес микозов  в проблеме так называемых “оппортунестических” инфекций;

- влияние, как это не парадоксально, достижений в других областях  медицины (успехи антибиотико- и  гормонотерапии, комбинированная терапия, транспланталогия, ряд хирургических  вмешательств) на увеличение частоты и длительности течения микозов. Необходимо также отметить, что появление длительно живущих лиц с глубокими нарушениями деятельности иммунной системы создает условия для появления патогенных свойств у грибов, ранее не считавшихся потенциальными возбудителями микозов.

- трудности лечения микозов в связи с многообразием различных по свойствам видов грибов и локализацией патологического процесса.

Проблема микозов на сегодняшний день стоит достаточно остро. Во-первых грибковые поражения обезображивают кожу больного, во-вторых при заболевании происходит аллергизация организма (за исключением кератомикозов), в-третьих поражаются многие органы и ткани (системные микозы), происходит образование гранулем, нарушающих функции многих органов.

Возбудители системных микозов, проникая в кровеносное русло, могут вызвать так называемый грибковый сепсис, который нередко заканчивается летально. Проблема кератомикозов в большинстве случаев косметическая, тогда как субкутанные микозы помимо обезображивания кожных покровов приводят к тяжелым формам аллергий.

Распространению грибковых заболеваний во многом способствуют наши условия существования, а именно, теплота и влажность, отсутствие вентиляции, а также многие детергенты и мыла, удаляющие липидный слой кожи вместе с аутохтонными бактериями, естественными антагонистами грибов. Грибы попадают в наш организм также и при медицинских манипуляциях. Снижение естественной резистентности организма вследствие таких заболеваний как злокачественные новообразования, сахарный диабет, иммуносуппресивная терапия, а также длительное применение антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, длительные инфузии плазмозамещающих растворов, и иммунодефициты, имеющие особое значение при системных микозах, приводят к инвазивному росту экзогенных и эндогенных грибов. Необходимо отметить, что в любом случае состояние макроорганизма оказывает определяющее влияние на возникновение, течение и исход заболевания, независимо от того, является ли возбудитель патогенным или условно-патогенным микроорганизмом [3].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Классификация противогрибковых средств

 

Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.

 

3.1 Фармакологическая классификация

 

I. Средства, применяемые при лечении  заболеваний, вызванных патогенными  грибами:

а) при системных (глубоких) микозах:

• антибиотики - амфотерицин Б, микогептин;
• производные имидозола - миконазол, кетоконазол (низорал);
• производные тиазола - флуканозол (дифлюкан);

б) при эпидермомикозах (дерматомикозах):

• производные N-метилнафталина - тербиафин (ламизил), нафтифин;
• антибиотики - гризеофульвин;
• производные тиазола - интраконазол (орунгал);
• производные нитрофенола - нитрофунгин;
• препараты йода - раствор йода спиртовой, калия йодид;
• производные имидазола - клотримазол, кетоконазол (низорал), изоконазол (травоген);
• препараты других групп - мазь "Цинкудан", мазь "Ундецин", микосептин.

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызываемых условно-патогенными грибами (кандидомикоз):

• антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин Б;
• производные имидазола - миконазол, клотримазол;
• бис-четверичные аммониевые соли - декамин;
• производные тиазола - флуканозол (дифлюкан);
• производные N-метилнафталина - тербиафин (ламизил), нафтифин [4].

 

3.2 По клиническому применению

 

1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.

2. Препараты для лечения эпидермофитий  и трихофитий.

3.Препараты для лечения кандидозов [4].

 

 

3.3 Химическая классификация

 

1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин. 

2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, тиоконазол, бифоназол, оксиконазол. 

3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.

4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.

5. Эхинокандины: каспофунгин. 

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс.

Химическая классификация для фармацевтической химии является более важной. Поэтому в дальнейшем будут рассмотрены противогрибковые ЛС на основе химической классификации.

В медицинской практике наиболее часто для лечения микозов применяются производные имидазола (клотримазол, кетоконазол, миконазол), триазола (итраконазол, флуконазол, вориконазол), полиеновые антибиотики (нистати, леворин, аммфотерицин В), антибиотики, относящиеся к другим группам (грезеофульвин) и аллиламины (тербинафин) [4].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Контроль качества противогрибковых лекарственных средств

 

4.1 Производные имидазола

Структурные формулы производных имидазола приведены в таблице 1.

 

Таблица 1. Производные имидазола [5,6].

 

	Клотримазол (Clotrimazolum) Clotrimazole
	Кетоконазол (Ketoconazolum) Ketoconazole
	Миконазола нитрат (Miconazoli nitras) Miconasole nirate

 

 

 

 

 

 

Клотримазол (Clotrimazolum) Clotrimazole

Описание. Белый или бледно-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в 96%  спирте и метиленхлориде.

Подлинность (идентификация). Первая идентификация: В.

Вторая идентификация: А, С, D.

А. Температура плавления от 141°С до 145°С.

В. Абсорбционная спектрофотометрия в ИК-области.

С. Тонкослойная хроматография (ТСХ).

D. 10 мг испытуемого образца растворяют в 3 мл кислоты серной Р. Образуется бледно-желтый раствор. К полученному раствору прибавляют 10 мг ртути (2) оксида Р, 20 мг натрия нитрита Р и выдерживают при периодическом встряхивании. Появляется оранжевое окрашивание, постепенно переходящее  в оранжево-коричневое.

Испытания на чистоту. Раствор S. 1,25 г испытуемого образца растворяют в 96% спирте и доводят до объема 25 мл этим же растворителем.

Прозрачность. Раствор S должен быть прозрачным.