Понятие о химиотерапии и химиотерапевтических средствах

 

 

4. Способы введения.

Существует множество способов введения данных лекарственных средств:

• Орально (через рот в виде таблеток и капсул)
• Внутривенно (в виде кратковременной инъекции или длительно на протяжении одного или нескольких дней)
• Внутримышечно
• В полость тела (в мочевой пузырь, брюшную полость)
• Внутриартериально (в отдельных случаях, например, при лечении меланомы конечности)

Врачи часто комбинируют специфические (в большей мере влияют на определенные типы клеток) и неспецифические (угнетают все типы элементов опухолей) химиопрепараты, что позволяет получать комплексный эффект за счет взаимодополнения воздействий. Комбинация лекарственных препаратов называется схемой лечения, многие из которых может иметь сокращенное название, основанное на первых литерах применяемых препаратов. К примеру, при лимфоме часто назначают цитоксан, адриамицин, онковин и преднизолон, данная схема лечения получила название ЦАОП. Комбинации лекарственных средств назначаются циклами. К примеру, в случае лечения лимфомы цикл может длиться 21 день и состоять из введения цитоксана, адриамицина и онковина в первый день, приема преднизолона с первого по пятый день и 16-дневного отдыха, после чего можно начинать новый цикл.

Химиотерапия относиться к системному лечению, поскольку введенные лекарственные препараты циркулируют по всему телу. Хирургический и радиологический методы терапии относят к местному лечению.

• Адъювантная терапия: введение химиопрепаратов после хирургического лечения с целью уменьшения вероятности рецидива рака.
• Неоадъювантная терапия: введение химиопрепаратов до хирургического лечения с целью уменьшения опухоли в размерах и повышению эффективности операции.
• Взаимодополняющее лечение: применение сразу двух подходов  для борьбы с опухолью, например, химиотерапии и облучения.

 

5. Химиотерапевтические препараты и их классификация.

 

Большинство лекарственных средств, применяемых для уничтожения раковых клеток, воздействуют на синтез или функционирование молекулы ДНК, контролирующей размножение элементов опухоли. В цикле деления клеток есть несколько стадий, на каждую из которых влияют различные группы химиотерапевтических препаратов.

Основными классами лекарственных средств, применяемых для лечения рака, являются алкилирующие агенты, антиметаболиты, антрациклины, растительные алкалоиды, противоопухолевые антибиотики, таксаны и моноклональные антитела.

 

 

 

5.1 Алкилирующие агенты

Алкилирующие агенты относятся к наиболее старому классу лекарств от рака. Практически все представители данной группы препаратов являются активными или латентными азотистыми ипритами, изначально разработанными учеными с военной целью. Алкирирующие агенты имеют общий механизм действия, но отличаются по своей клинической эффективности. Данные вещества атакуют негативно заряженные участки ДНК (атомы кислорода, азота, фосфора и серы). Прикрепляясь к молекуле ДНК существенно замедляют процесс репликации (создание копии для размножения клетки). Кроме того, алкилирование приводит к разрыву молекулы ДНК и перекрестному сшиванию. Данный процесс подавляет любую активность клетки, что ведет к смерти последней. Химиотерапевтические препараты данной группы воздействуют на все стадии клеточного цикла, в связи с чем являются очень мощным лекарством против разных видов рака, в том числе локализированных опухолей и лейкемий.

В целом, длительное применение алкилирующих агентов ведет к нарушению выработки спермы, нарушению менструального цикла, способно привести к необратимому бесплодию. Вещества данного класса нельзя использовать в первом триместре беременности, поскольку существенно увеличивается риск врожденных аномалий. Во втором и третьем триместре вероятность пороков развития меньше. Все алкилирующие агенты могут привести к возникновению вторичного рака, но канцерогенный потенциал существенно различается у различных препаратов данной группы. Наиболее частым вторичным раковым осложнением является лейкемия (острая миелоидная лейкемия), которая может дать о себе знать через несколько лет после проведенного лечения алкилирующими агентами.

Природные производные металлов, называемые платинами, являются группой алкилирущих агентов. Не смотря на то, что в составе данных веществ нет алкилирующей группы, платины как и алкилирующие вещества приводят к перекрестному сшиванию цепей ДНК, нарушая тем самым функционирование данной важной молекулы. Цисплатин чаще всего применяют при раке легких, головы и шеи, шейки матки, яичек. Наиболее выражено данный препарат вредит почкам, вызывая повреждение. Платины второй генерации, называемые карбоплатинами, характеризируются менее выраженными токсическими эффектами, из-за чего могут со временем стать достойной заменой цисплатину. Оксалиплатин относят к платинам третьего поколения, активным в отношении рака кишечника. Данный препарат практически не влияет на работу почек, хотя в отдельных случаях может привести к тяжелой нефропатии.

К другим распространенным алкилирующим агентам относят циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, дакарбазин, прокарбазин, бисульфан, тиотепа.

 

 

 

5.2 Антиметаболиты

 

В 1948 году доктор Сидни Фарбер доказал, что аналог фолиевой кислоты может индуцировать ремиссию лейкемии у детей. У 10 из 16 маленьких пациентов наблюдалось улучшение гематологических параметров. Данный положительный опыт заставил ученых синтезировать или обнаружить в природе множество других веществ, способных ингибировать ферментативные реакции в биохимических процессах. В целом все антиметаболиты нарушают обычное течение биохимических реакций в теле человека. Данные вещества ошибочно воспринимаются клетками как нормальные метаболиты и встраиваются в молекулу ДНК, нарушая процессы развития и размножения. Метотрексат является чаще всего применяемым антифолиатом при лечении рака. Данный препарат активен в отношении лейкемии, лимфомы, опухолей груди, шеи и головы, сарком, новообразований подвздошной кишки, мочевого пузыря и хориокарцином. Метотрексат угнетает действие одного из важнейших ферментов, необходимых для синтеза ДНК, чем влияет на «S» фазу клеточного цикла.

5-фторурацил относится к активным  антиметаболитам, препятствующим синтезу  ДНК влияя на создание нуклеотидов (компонентов ДНК). Данный препарат  применяют при раке кишечника, груди, головы и шеи, поджелудочной  железы, желудка, прямой кишки, гепатомах (первичных опухолях печени). Топические  формы 5-фторурацила могут быть  использованы для местного лечения  рака кожи. Уникальной и интересной  особенностью данного лекарственного  средства является профиль токсичности. 5-фторурацил метаболизируется в  теле человека с помощью натурального  фермента дигидропиримидин-дегидрогеназы, или ДПД. Лишь незначительная  часть населения страдает от  недостатка данного энзима. Низкий  уровень ДПД не влияет на  функционирование организма, поэтому  даже в случае недостаточности  фермента человек не испытывает  никаких симптомов. В то же  время, когда больному назначаются  химиотерапевтические препараты, может  возникнуть острая или тяжелая  интоксикация (побочные эффекты). Наиболее  частыми нежелательными проявлениями  являются угнетение работы костного  мозга, тяжелые интоксикации ЖКТ, нейроинтоксикации с судорогами  и, изредка, коматозными состояниями. Очень важно, чтоб онколог узнал  о недостаточности ДПД на начальных  этапах лечения и назначил  тимидин или вистонуридин в  качестве антидота. Лекарственное  средство капецитабин является  оральным аналогом 5-фторурацила  с аналогичным потенциалом побочных  эффектов.

К другим антиметаболитам, нарушающим функционирование ДНК (синтез и восстановление), относят: цитарабин, гемцитабин, 6 меркаптопурин, тиогваранин, флударабин и кладрибин.

 

 

 

 

5.3 Антрациклины

 

Многие эффективные средства от рака получены из натуральных источников. Лекарственное средство даунорубицин было извлечено из стрептомицинов, отдельного вида грибков. Доксорубицин, другой представитель антрациклинов, получен путем мутации генетического материала того же микроорганизма. Оба лекарственных препарата имеют общий механизм действия, нодоксорубимицин более эффективен при лечении очаговых раковых опухолей. Влияние данных лекарств основываются на действии трех кислородных радикалов, которые появились вследствие разрыва цепи ДНК и привели к нарушению синтеза и функционирования данной молекулы. Антрациклины способны угнетать действие фермента топоизомеразы за счет формирования комплекса с энзимом и ДНК. Топоизомераза относится к ферментам, позволяющим распрямиться закрученной молекуле ДНК для проведения ремонта, репликации и транскрипции. Данный класс химиопрепаратов не является цитоспецифическим. Наиболее неприятным побочным эффектом антрациклинов является выраженная кардиотоксичность. Свободные радикалы, которые наносят вред раковым клеткам, способны нанести ущерб тканям и структурам сердца человека. Онкологи следят за функционирование сердечной мышцы во время проведения лечения антрациклинами. Наиболее распространенными препаратами данной группы являются идарубицин, эпирубицин, митоксантрон.

 

 

 

 

 

 

 

5.4 Противоопухолевые антибиотики

 

Одним из веществ, полученных от стрептомицетов, является блеомицин, механизм действия которого аналогичен антрациклинам. Свободные радикалы, возникающие при разрыве цепи ДНК, повреждают раковые клетки. Блеомицин редко используется в качестве монотерапии, чаще в комбинации с лекарственными препаратами других классов. Данный препарат часто назначают при раке яичек и ходжкинской лимфоме. Наиболее волнующим врачей нежелательным эффектом при лечении блеомицином является токсичность в отношении легких в связи с формированием свободных радикалов кислорода.

 

 

5.5 Алкалоиды растительного происхождения

 

Данная группа препаратов является химиотерапевтическими агентами, полученными из растительных материалов. АРП разделены на четыре основные подгруппы: ингибиторы топоизомеразы, эпиподофилотоксины, таксаны и алкалоиды Винча. Данные препараты являются цитоспецифичными, но влияние на клеточный цикл различается у разных представителей АРП.

Кампотекановые аналоги (ингибиторы топоизомеразы 1) действуют путем формирования комплекса между топоизомеразой и молекулой ДНК, что нарушает функцию фермента. Наличие топоизомеразы необходимо для продолжения синтеза ДНК. Данный класс химиопрепаратов успешно применяется как при локализированных опухолях, так и при лейкемиях. Отличительной чертой ингибиторов топоизомеразы от других классов лекарственных средств против рака является отсутствие одинаковых побочных эффектов у разных представителей данной группы веществ.

К кампотекинам относят иринотекан и топотекан. Впервые предшественника данных лекарственных препаратов удалось обнаружить в 1950-тых годах в природном алкалоиде, полученном из коры и древесины китайского дерева (Camptotheca accuminata), известном под названием «дерево счастья».

Этопозид и тенипозид являются эпиподофиллотоксинами (ингибиторами топоизомеразы 2) и работают по схожему механизму. Данные вещества получены из майской яблони. Этопозид и тенипозид влияют на «S» и «G 2» фазы клеточного цикла.

Листья барвинка, Винча розовая, использовались коренными жителями Мадагаскара для приготовления чая, которым лечили от диабета. Как выяснилось позже, данные растения не влияли на уровень сахара крови, но помогали в борьбе с лейкемией. Выделенные из барвинка вещества легли в основу создания таких лекарственных средств, как винкристин, винбластин, винорелбин. Данные химиопрепараты действуют за счет связывания с тубулином и нарушения работы митотического аппарата, то есть «М» фазы клеточного цикла. Препараты данной группы нашли широкое применение в лечении рака, характеризируются нейротоксичностью при применении терапевтических доз.

 

 

5.6 Таксаны

 

Еще одним классом химиотерапевтических веществ, которые воздействуют на «М» фазу клеточного цикла, являются таксаны. К данной группе лекарственных средств относят паклитаксел и доцетаксел. Таксаны характеризируются выраженным сродством с микротрубочками, что приводит к угнетению функционирования последних. Данный класс химиотерапевтических средств нашел широкое применение в лечении рака разной локализации и этиологии. Таксаны успешно используются для борьбы с раком груди, легких, головы и шеи, яичников, мочевого пузыря, пищевода, желудка и простаты. Наиболее распространенным нежелательным эффектом является снижение уровня элементов крови. Таксаны впервые выделены из коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia) в 1963. Спустя 8 лет в 1971 году экстрагирован пакситаксел, который официально внесен в схемы лечения лишь в 1993 году.

 

 

5.7 Моноклональные антитела

 

Данные лекарственные средства появились сравнительно недавно. В отличие от других видов химиопрепаратов моноклональные антитела применяются для специфического лечения рака. Данные препараты связываются исключительно со специфичными раковым клеткам антигенами и индуцируют реакцию иммунологического ответа против клетки-мишени. Трастузумаб является одним из первых одобренных средств для борьбы с раком из группы моноклональных антител. Данное лекарственное средство является антителом к поверхностным клеточным рецепторам к эпидермальному фактору роста (ЭФР). При определенных типах опухолей груди уровень ЭФР существенно увеличен, что предусматривает необходимость блокировки соответствующих рецепторов. К другим представителям моноклональных антител относят имитинаб, цетуксимаб, бевацизумаб.