Патогенез гипоксии новорожденных

Оглавление:

Введение

1. Литературный обзор

Патогенез гипоксии новорожденных

Компоненты крови  детей с ХВУГ

Тезиографический метод исследования

Метаболическая терапия кардиопатий у детей. Применение L- карнитина

2. Материалы и методы исследования

Характеристика больных

Методы исследования

3. Результаты исследования и их обсуждение

Особенности характера формирования тезиографической картины плазмы венозной крови здоровых детей

Типичная тезиографическая картина плазмы крови детей с кардиомиопатиями

Типичная тезиограмма плазмы крови детей с кардиоцеребральным синдромом

Типичная тезиографическая картина плазмы крови детей с кардиомиопатиями после лечения L- карнитином

Типичная тезиографическая картина плазмы крови детей с кардиоцеребральным синдромом после терапии L- карнитином.

Выводы

 

Перечень сокращений:

 

 

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АМФ - денозинмонофосфат

          АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ИМФ - инозинмонофосфат

КФ - креатинфосфокиназа

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

НАДН - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ХВУГ - хроническая внутриутробная гипоксия

 

Введение

Гипоксия новорожденных и плода является актуальной проблемой в акушерстве и неонаталогии. При данном состоянии ребёнок испытывает острую или хроническую кислородную недостаточность, что приводит к метаболическим нарушениям жизненно-важных систем. Наиболее чувствительными системами являются центральная нервная система и сердечно-сосудистая система. Достаточно частым осложнением острой и хронической гипоксии является нарушение функционирования системы энергообеспечения миокарда, что в дальнейшем клинически проявляется как транзиторная ишемия миокарда, кардиомиопатия и т.д.

На данный момент существует масса клинических и биохимических методик для определения гипоксической патологии миокарда новорожденных (определение сывороточного Т-тропонина, миоглобина и т.д). Но данные методы являются трудоёмкими и длительными, что не дает возможности вовремя откорректировать патологические процессы.

Разработка дополнительных диагностических критериев и применение их в практическом здравоохранении позволит усовершенствовать ведение новорожденных с патологией миокарда, развившейся в результате гипоксии и/ или асфиксии и вовремя скорректировать данный патологический процесс.

В данной работе демонстрируется возможность использования метода клиновидной дегидратации плазмы крови для диагностики кардиопатий новорожденных, развившихся на фоне перенесенной гипоксии или асфиксии. Данный метод позволяет комплексно оценить состояние новорожденного в максимально короткие сроки. Более того, тезиография является информативным, чувствительным и простым в исполнении методом диагностики.

В последние годы большое внимание уделяется применению L-карнитина в педиатрии. К сожалению, на территории Казахстана таких исследований не проводилось. Тем не менее накопленный клинический опыт свидетельствует о необходимости детального изучения возможности широкого практического использования L-карнитина у детей.

 

Цель исследования

Определить особенности тезиографической картины плазмы венозной крови детей раннего возраста с функциональной кардиопатией до и после метаболической терапии КартаномÒ (L-карнитином).

 

Задачи исследования:

1. Определить особенности тезиограммы плазмы крови детей раннего возраста с функциональной кардиомиопатией.

2. Определить качественные изменения тезиограмм плазмы крови детей раннего возраста с функциональной кардиопатией после терапии КартаномÒ (L-карнитином).

 

Научная новизна исследования

Впервые метод клиновидной дегидратации плазмы крови (тезиография) применен как дополнительный метод диагностики функциональной кардиопатии у детей раннего возраста.

Впервые метод клиновидной дегидратации плазмы крови (тезиография) применен как метод оценки терапевтического эффекта КартанаÒ (L-карнитина) у детей раннего возраста с функциональной каридиопатией.

 

Литературный обзор

 

1. Патогенез гипоксии новорожденных.

Одной из важнейших проблем перинатальной кардиологии является гипоксическое поражение сердечно-сосудистой системы, которое встречается у 40-70% новорожденных детей, перенесших перинатальную гипоксию. В результате гипоксии у плода нарушается вегетативная регуляция сердца и сосудов, в том числе и коронарных. Возникающие нарушения вызывают изменения в энергетическом обмене миокарда, приводя к быстрому снижению его сократительной функции. Этому способствуют такие анатомо-физиологические особенности сердечно-сосудистой системы как: рассыпной тип коронарных артерий и часто присутствующая карнитиновая недостаточность.

В большинстве случаев поражение сердца носят дисфункциональный характер. В литературе существует большое количество терминов для обозначения данного заболевания: постгипоксическая кардиомиопатия, транзиторная ишемия миокарда ( Мурашко Е.В., Прахов А.В., 1996) [1], кардиопатии периода новорожденности (Голикова Т.М. с соавт., 1983)[2], функциональные кардиопатии новорожденных (Ломако Л.Т., 1990)[3], синдром асфиксии сердца, миокардиальная дисфункция (Adams J.M., Лукина Л.И)[4, 5]. Однако практически все авторы рассматривали данную проблему в аспекте острой асфиксии в процессе адаптации новорожденного к условиям внеутробного существования.

По данным О.С. Третьяковой[6] патогенез ишемии миокарда новорожденных в результате гипоксии или асфиксии представляется следующим образом. В основе развития гипоксии лежит усиление несоответствия между доставкой О2 в клетки, ткани и резко возросшей в нем потребностью всего организма вследствие интенсификации аэробного обмена на системном уровне, особенно у новорожденных. Потребности организма в О2 меняются в зависимости от потребления О2 на уровне всех систем растущего организма. Для удовлетворения потребностей метаболизма в условиях недостаточного снабжения тканей О2 начинается цепь биохимических и физиологических изменений, цель которых - обеспечить оптимальное функционирование и по возможности восстановление организма на первоначальном уровне по окончании периода кислородной недостаточности.

Динамика окислительно-восстановительных процессов в миокарде в условиях гипоксии изменяется. В начальной стадии ишемии наблюдается универсальная первичная реакция митохондрий - эффект «мягкого разобщения». В случае снижения напряжения О2 в миокарде ниже 3-5 мм рт. ст. тормозится не только окисление субстратов цикла Кребса, но и сопряженное с ним фосфолирирование, причем его скорость резко снижается. При длительной ишемии снижается способность миокардиоцитов использовать НАДН.

В условиях ишемии при прекращении доставки О2 к миокарду мобилизуются свободный и остаточный О2 миокарда, находящийся главным образом в связанной форме с миоглобином (содержание миоглобина около 0,5 г на 100 г ткани). В физиологических условиях функция миоглобина как акцептора О2 заключается в обеспечении непрерывности поступления О2 в митохондрии при резком снижении коронарного кровотока в период систолы. Однако это количество О2 достаточно лишь для энергообеспечения 6—7 сокращений. Происходит быстрое истощение резерва О2, связанного с гемоглобином и миоглобином, снижается уровень субстратов окисления в тканях, повреждается структура мембран митохондрий, снижается активность ферментов последних. В результате этого в митохондриях нарушаются процессы окислительного фосфорилирования, а также транспорт АТФ из митохондрий к местам ее использования.

Это приводит к снижению концентрации АТФ и КФ и накоплению продуктов метаболизма макроэргов. При этом скорость снижения концентрации КФ существенно выше, чем АТФ, что обусловлено быстрым расходованием его на образование АТФ и нарушением транспорта из митохондрий. При этом темп снижения содержания КФ опережает скорость деградации АТФ. Причем в условиях ишемии миокарда установлено повышение количества КФ в пограничной зоне, имеющее компенсаторный характер.

Несмотря на усиление гликолитической энергопродукции, острая ишемия резко тормозит темп синтеза макроэргов, что приводит к нарушению энергообеспечения функций и гомеостаза ишемизированных кардиомиоцитов. Одновременно с нарушением синтеза АТФ в митохондриях и накоплением восстановленных форм компонентов дыхательной цепи в ишемизированной ткани происходит мобилизация аварийных компенсаторных механизмов энергообеспечения, в частности гликолитической продукции макроэргов.

Низкое содержание АТФ и КФ в миокарде обусловливает высокую скорость образования макроэргов, которая для АТФ и КФ соответственно в 20 и 3 раза выше, чем в поперечнополосатых мышцах. Миокард в отличие от скелетных мышц имеет относительно низкий потенциал ферментной активации гликолиза. Исключение составляет лишь лактатдегидрогеназный комплекс, «сориентированный» в аэробных условиях на утилизацию лактата, образующегося при повышении сократительной активности скелетных мышц.

При длительной и тяжелой гипоксии происходит переход метаболизма на анаэробный путь с увеличением утилизации различных субстратов и прекращение синтетических процессов, о чем свидетельствует интенсификация перекисного окисления липидов. Ранний переход от окислительного метаболизма к анаэробной продукции энергии обеспечивается активацией фосфорилазы и увеличением транспорта глюкозы в ишемизированные клетки миокарда. Анаэробный гликолиз, при котором используются запасы гликогена, может предоставлять некоторое количество АТФ в тот пул, который используется клеткой. Однако при активации гликолиза вследствие накопления недоокисленных продуктов образуется лактат и повышается концентрация ионов водорода. В аэробных условиях продукты метаболизма обычно используются в митохондриях, однако при выключении функции этих клеточных органелл в условиях ишемии происходит накопление недоокисленных продуктов. Таким образом, происходит сдвиг рН клетки в кислую сторону.

Развитие жесткого ацидоза (рН<6,6), который отмечается при ишемии миокарда, вызывает высвобождение «миокардиальных» катехоламинов, способствующее на фоне гипоксии возникновению так называемого пероксидного стресса (накопление Н2О2, стимуляция перекисного окисления липидов). Это еще больше усугубляет энергетическую недостаточность миокарда.

Усиление анаэробного гликолиза, которое можно рассматривать как компенсаторную реакцию, направленную на восполнение энергозатрат в условиях гипоксии, является неэффективным механизмом, поскольку дает очень малый выход энергии - из одной молекулы глюкозы образуется только 2 молекулы АТФ .

Поскольку О2 является акцептором электронов на конечном этапе электронтранспортной цепи, снижение содержания О2 в митохондриях ниже «критического давления О2» (-1-2 мм рт. ст.) приводит к снижению скорости всего процесса. В результате этого начинает накапливаться АДФ, поскольку он больше не превращается в АТФ. НАДФ перестает реокисляться, и отношение НАД/НАДФ в митохондриях начинает снижаться.

Накопление НАДН, лактата и протонов приводит к ингибированию ферментов гликолиза и к нарушению энергообеспечения процессов поддержания гомеостаза в ишемизированных кардиомиоцитах. К концу 60-й минуты ишемии гликолиз тормозится полностью, содержание адениновых нуклеотидов при этом снижается на 69%, а АТФ - на 94%. Снижение рН ниже 6,6 блокирует транспорт и использование АТФ.

Снижение содержания окисленной формы никотинамидных коферментов является «ахиллесовой пятой» при гипоксии, так как выполняя функцию переносчиков водорода, НАД, НАДФ и их восстановленные формы участвуют в процессах клеточного дыхания, которые при недостатке О2 нарушаются в первую очередь.

Изменение соотношения окисленных и восстановленных форм никотинамидных коферментов в свою очередь может стать одной из причин нарушений окислительно-восстановительных процессов в цикле трикарбоновых кислот и сопряженного с ним окислительного фосфорилирования, окисления жирных кислот и других путей обмена веществ, участвующих в адаптации организма к гипоксии.

При гипоксии другим последствием является снижение общего пула адениновых нуклеотидов из-за стимуляции катаболизма нуклеотидов. Это происходит через АМФ-дезаминазу - энзим, который активируется при снижении энергетического заряда. Продуктами этого нарушенного пути являются инозинмонофосфат (ИМФ), инозин, гипоксантин, ксантин и мочевая кислота.

Альтернативным вариантом катаболизма АМФ является первичное дефосфорилирование аденозина в инозин. Значение этого последнего пути заключается в том, что аденозин является сильнодействующим вазодилататором и, как было установлено, играет роль в защитной реакции миокарда, мозга и, возможно, других тканей на гипоксию.

Адениновые нуклеотиды и ИМФ остаются внутри клетки, тогда как пуриновые нуклеозиды (аденозин, инозин) и основания (гипоксантин, ксантин, мочевая кислота) выходят в экстрацеллюлярное пространство. Небольшое количество АМФ дефосфорилируется до аденозина, далее из миоцита поступает в эндотелиальную клетку, где необратимо метаболизируется до гипоксантина, который затем под действием ксантиндегидрогеназы превращается в мочевую кислоту и выводится почками.