Патофизиология опухолевого роста Опухолевый рост. Опухоль

             7. Теория недостаточности иммунологического  надзора за нормальным антигенным составом внутренней среды организма (Ф. Бернет). Согласно этой теории в организме постоянно происходят спонтанные мутации, в результате чего образуются мутантные клетки, включая опухолевые, содержащие в своем составе антигены, несущие на себе признаки генетически чужеродной информации. Клетки с такими антигенами подлежат уничтожению эффекторными механизмами иммунной системы. В условиях иммунодепрессии такие спонтанно возникшие опухолевые клетки уничтожению не подвергаются и продолжают размножаться с образованием опухоли. Угнетение активности иммунной системы (иммунодепрессия) может быть вызвано самыми различными факторами, в том числе и канцерогенными. Таким образом, канцерогенные агенты способствуют развитию опухолевого роста, выступая одновременно в двух ипостасях - как этиологические факторы и как факторы условия канцерогенеза.

              8. Теория двухстадийного канцерогенеза (И. Беренблюм). Согласно этой теории в канцерогенезе выделяют две стадии:

а) индукция – состояние, наиболее вероятно связано с мутацией, что приводит к образованию латентной, дремлющей опухолевой клетки;

        б) промоции – активация и размножение ранее латентной опухолевой клетки с исходом в образование опухоли.

               9. Теория онкогенов вирусной и иной природы (Д. Балтимор, М. Бардацид). В семидесятые годы было установлено, что геном ретровируса (например, вируса Рауса) состоит из 4-х генов (клеточный геном человека включает в себя 35-45 тысяч генов). Каждый ген кодирует синтез определенных белков. Один из этих четырех вирусных генов оказался онкогеном, кодирующим синтез «саркомного» онкобелка, вызывающего трансформацию нормальной клетки в опухолевую (src-онкоген). На обоих концах генома ретровируса находятся участки нуклеиновой кислоты, которые повышают активность соседних генов. На хромосомах человека установлена локализация более 40 онкогенов и примерно около 100 протоонкогенов.

 

Механизм превращения протоонкогенов в клеточные онкогены  

 

            Протоонкогены превращаются в онкогены под влиянием канцерогенных агентов – физических, химических, биологических (онковирусов). Возможно участие нескольких основных механизмов активации протоонкогена: включение промотора, амплификация, транслокация, инсерции, трансдукция, мутация.

              I.  Включение промотора. Промотором считается участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, когда запускается синтез гена (или онкогена). Условием, необходимым для проявления активирующего действия промотора, является расположение его вблизи протоонкогена, что обеспечивало бы его взаимодействие с выше указанным протоонкогеном. Роль промоторов для протоонкогенов могли бы играть ДНК-копии определенных участков генома онкорнавирусов. Подтверждением сказанному могут служить опыты с индуцированием определенных опухолей, например, лимфомы у птиц введением ретровируса ALV, лишенного онкогена. В этом случае ДНК-копия РНК ретровируса включалась около протоонкогена c-myc, что сопровождалось увеличением транскрипции им РНК в 20-100 раз.

               Роль промоторов для протоонкогенов могут исполнять мобильные генетические структуры (так называемые «прыгающие» гены), представляющие собой фрагменты или участки ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клетки. Перемещающиеся генетические фрагменты – мобильные гены, обнаружены в клетках практически всех животных, включая человека. Сейчас стало известно, что мобильные гены и протовирусы (ДНК-копии онкорнавирусов) – это элементы генома, сходные между собой.

              II.   Амплификация. Под этим термином понимают приумножение числа, или образования дополнительного количества копий протоонкогенов, обладающих в норме крайне низкой, следовой активностью. Как результат такого многократного увеличения протоонкогенов общая активность последних значительно возрастает, что может привести к опухолевой трансформации. В качестве примера можно привести наблюдения над развитием промиелоцитарного лейкоза, когда дополнительное увеличение числа копий протоонкогена c-myc до 16-32 приводило к опухолевой трансформации. Еще одним подтверждением роли амплификации протоонкогенов в опухолевой трансформации клеток могут служит опыты, в которых показана возможность индукции перехода нормальной клетки в опухолевую при введении в клеточный геном большого числа (до 30) самих ДНК-копий протоонкогена c-Ha-ras.

            III.  Транслокация протоонкогена. Транслокация – это перемещение генетического материала, включая протоонкоген, по нуклеотиду в тот его участок, где располагается функционирующий промотор, который в силу своего функционального состояния превращает неактивный протоонкоген в активный. Транслокации онкогенов как правило сопутствуют хромосомные аберрации. Наиболее известно в этом отношении появление хромосомной аберрации при хроническом миелолейкозе, при котором обнаруживается реципрокная транслокация генетического материала 9 и 22 пар хромосом, сопровождающаяся укорочением одной из хромосом 22 пары, получившей наименование филадельфийской хромосомы (Phl-хромосома). Наличие Phl-хромосомы можно рассматривать как диагностический маркер хронического миелолейкоза, поскольку в развернутой клинической стадии этой формы гемобластоза она встречается у 98-100% клеток костного мозга.

 

            IV.   Мутация протоонкогенов. Мутация протоонкогенов может возникать под действием химических, физических и биологических факторов. Поскольку сам протоонкоген исключительно мал, мутации может подвергаться крайне ограниченный его участок (один нуклеотид из тысячи). Тем не менее, если мутация состоялась, то она неизбежно ведет к качественным изменениям регулирующей функции онкогена и далее синтезу и накоплению под влиянием активированного онкогена онкобелка. Подтверждением роли мутаций в активации протоонкогенов могут служить эксперименты с микроинъекцией всего лишь единичной копии мутированного клеточного онкогена (например, копии активного c-Ha-ras), которой оказалось достаточной для формирования опухолевой трансформации клетки).

            V.   Инсерция и транспозиция. Экспериментальная активация клеточного протоонкогена возможна путем внесения в клеточный геном чужеродного (вирусного) генетического материала (см. выше, раздел «Включение промотора»). Активация возможна только в том случае, если «навязываемый» нуклеотиду материал встраивается в определенную позицию на ДНК вблизи протоонкогена. Только в этом случае активная вирусная «промоторная ДНК» превращает «молчащий» ген в действующий.

 

Обобщенный патогенез опухолевого  роста 

 

               В патогенезе опухолевого роста обращает на себя внимание тот факт, что канцерогены самой различной природы (физические, химические, биологические) в конечном счете вызывают переход нормальной клетки в опухолевую, предполагая единый конечный механизм трансформации. Таким единым механизмом, или конечным звеном канцерогенеза является образование активного с-онкогена (или онкогенов), под действием которого и происходит трансформация здоровой клетки в раковую.

               Появлению активного с-онкогена предшествует действие того или иного канцерогена (чаще многократное, реже однократное). Например, в отношении действия экзогенных химических канцерогенов предусматривается двухстадийная схема канцерогенеза.

- На первой стадии, получившей наименование - инициации, имеет место взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом клетки, в результате которого происходит частичная трансформация.

- На второй стадии – промоции, происходит превращение частично трансформированной клетки в опухолевую или пролиферация полностью трансформированной клетки с образованием опухоли.

Известны  определенные закономерности инициации-промоции: комбинация инициатор-промотор эффективна лишь в указанной, а не в обратной последовательности; инициация необратима, а промоция обратима (правда, определенного  момента); инициатор может действовать  однократно, а промотор должен действовать  длительно.

 

             Согласно генетической теории конечные химические канцерогены, образовавшиеся при взаимодействии с монооксигеназной ферментной системой клетки, cпособны необратимо связываться с нуклеиновыми кислотами клетки.

             Ионизирующее излучение действует повреждающим образом на нуклеиновые кислоты непосредственно или опосредованно активными радикалами, перекисями, вторичными радиотоксинами.

             В основе вирусного канцерогенеза лежит нарушение генома соматической клетки вследствие интеграции нуклеиновых кислот вируса и клетки с образованием комплекса, состоящего из генетического материала клетки и вируса (онкогены большой и средний T-антигены, Е1а, Е1b и другие).

             Контактируя с клеткой, онковирусы, содержащие ДНК и РНК, внедряются в ядро клетки; нуклеотиды вируса интегрируется с геномом клетки, изменяя ее генетическую программу, после чего начинается процесс опухолевой трансформации.

 

стадии канцерогенеза:  
I. Трансформации; II. Пролиферации; III. Прогрессии.  

 

              I. Стадия трансформации. Во время начального периода этой стадии происходит превращение протоонкогенов в активные клеточные онкогены под действием одного из вышеописанных механизмов (включение промотора, амплификации, транслокации, инсерции, трансдукции и точечной мутации). Следующим этапом трансформации является экспрессия активных клеточных онкогенов, которые кодируют синтез истинных онкобелков, или онкобелков в аномально высоких концентрациях.

             Поскольку онкобелки представляют собой ростовые факторы, или рецепторы для факторов роста, или мессенджеры ростовых сигналов, либо они подавляют чувствительность рецепторов клетки к продуктам генов-супрессоров роста, исходно трансформированная единственная клетка получает сигнал для непрерывного процесса пролиферации и становится источником опухоли.

             Таким образом, опухоль растет сама из себя. На ранней стадии возникает иммортализация, или клеточное бессмертие, а на заключительной - способность клеток к трансплантации.

 

II. Пролиферации

 

            II. Стадия пролиферации, или размножения.

             Сущность этой стадии заключается в нарастании количества раковых клеток, которые по отношению к исходной трансформированной клетке являются дочерними. Поскольку геном трансформированной клетки изменен в направлении бесконтрольной гиперплазии, масса опухолевых клеток первоначально формирует первичный опухолевый узел, а далее преобразуется в опухоль и опухолевую болезнь.

            Кроме того, вследствие потери опухолевыми клетками свойства контактного торможения их дальнейшая пролиферация выходит из-под контроля тормозных сигналов нормальных неизмененных клеток.

             Возникновение подобной ситуации облегчается по достижении определенного критического числа опухолевых клеток, после чего процесс пролиферации становится необратимым. Такой «критической массой» считается опухоль, в состав которой входит примерно 10 млрд. опухолевых клеток.

 

III. Прогрессии

 

               III. Дальнейший рост и прогрессия опухоли.

            Прогрессия – это нарастание различных признаков злокачественности опухоли, которые появляются по мере роста опухоли. На определенном этапе развития признаки злокачественности опухоли начинают нарастать, что можно связать с нарушениями и нестабильностью генома раковой клетки в ткани опухоли и появлением новых клонов с отличающимися от материнских клеток свойствами.

             Формирование новых более злокачественных клонов связывают не только с возможно продолжающим воздействием канцерогенов, но и реакцией иммунной системы организма на туморо-специфические антигены, результатом чего служит наработка в организме специфических антител и Т-цитотоксических лимфоцитов (см. ниже).

             В ходе противостояния опухоли иммунной системе менее жизнеспособные раковые клетки уничтожаются как результат естественного отбора, а те, которым удалось «ускользнуть» из под влияния защитных сил организма, приобретают все более независимую автономность и одновременно агрессивность. Таким образом, прогрессия - это не только и не столько количественный рост опухоли, сколько усиление ее злокачественности, эволюция от плохого к худшему.

    АНТИБЛАСТОМНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ 

 

             Под антибластомной резистентностью, т.е. сопротивляемостью, понимают устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей. О способности организма противостоять действию канцерогенных факторов свидетельствует ряд хорошо известных фактов:

 1) Большинство людей, контактирующих с канцерогенными агентами, не заболевают опухолями;

 2) Имеются случаи самоизлечения от опухолей с частотой 1 на 10 000 больных;

 3) Сравнительное частое обнаружение на аутопсии «латентных» раковых узелков, которые наиболее часто встречаются в предстательной железе мужчин (80%) в возрасте 90-99 лет, в щитовидной железе (20%случаев) без клинических признаков раковой опухоли.

             Все механизмы антибластомной резистентности могут быть условно разделены по этапу и факторам канцерогенеза на три основных вида:

 

 1. Антиканцерогенные – на этапе взаимодействия канцерогенного фактора с клеткой или ее компонентами;

 

 2. Антитрансформационные – на этапе трансформации нормальной клетки в опухолевую (бластомоцитогенез);

 

 3. Антицеллюлярные – на этапе превращения отдельных образовавшихся опухолевых клеток в клеточную колонию – опухоль (бластомогенез). Рассмотрим эти механизмы каждый в отдельности.

 АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ

 

         АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ. Они делятся на три группы:

    1) действующие против химических канцерогенных факторов;

    2) действующие против биологических канцерогенных факторов;

    3) действующие против физических канцерогенных факторов (ионизирующего излучения).

 

          I. Антиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенов. К ним относятся следующие механизмы:

     1) Элиминация экзогенных и эндогенных канцерогенных факторов из организма в составе биологических жидкостей: желчи, кала, мочи;