Патофизиология опухолевого роста Опухолевый рост. Опухоль

Салимова  А. Р.

 

Патофизиология 

опухолевого роста

Опухолевый рост. Опухоль.

 

                Опухолевый рост – это типовой патологический процесс, характеризующийся бесконтрольным нерегулируемым размножением клеток (патологическая гиперплазия) и другими биологическими особенностями, которые называют атипизмами, или анаплазиями.

                Опухоль – патологическое разрастание клеток, характеризующееся  их бесконтрольным  делением  и рядом других биологических особенностей называемых анаплазиями.

                К настоящему времени известно, что опухоли могут расти у  всех многоклеточных представителей, включая млекопитающих и человека. Они не обнаружены только у  глубоководных организмов. Опухоли  найдены у ископаемого динозавра  (жившего 70 млн. лет до нашей  эры), австралопитека (1 млн. лет до  нашей эры) питекантропа, неандертальца;  опухолевый рост получил широкое  распространение у представителей  растительного мира. Таким образом,  опухолевый рост как типовой  патологический процесс свойственен  живому вообще.

                 Для обозначения опухоли используют  несколько латино-греческих терминов: neoplasma, blastoma, tumor, oncos. Последний термин лег в основу наименования науки, изучающей опухоли – онкологии. При обозначении злокачественной опухоли к одному из перечисленных терминов добавляют слово malignus, а доброкачественной опухоли benignus. Кроме того, для обозначения доброкачественных опухолей используются также специальные термины, которые образуются из корня латино-греческого названия ткани и окончания - «ома». Например, доброкачественную опухоль из мышечной ткани называют миомой, из костной ткани – остеома, из фиброзной ткани – фиброма, из железистой – аденома.

 

 

               Патофизиология изучает главные аспекты онкологии:

           1)сущность опухолевого роста;

           2) этиологию;

           3) патогенез (канцерогенез);

           4) антиканцерогенез (антибластомную резистентность).

               Итак, опухоль – это типовое  нарушение тканевого роста, проявляющееся  в бесконтрольном размножении  клеток, которое дополнительно характеризуется  атипизмами, или анаплазиямий, метаплаплазиями и катаплазией. Под атипизмами следует понимать совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной и составляющих биологические особенности опухолевого роста. 

               Анаплазия – это термин, подчеркивающий сходство опухолевой клетки с эмбриональной (усиленное размножение, интенсивный процесс гликолиза и другие). Однако опухолевые клетки не тождественны эмбриональным: они растут, но не созревают, т.е. не дифференцируются, а также способны к инвазивному росту в окружающие ткани с разрушением последних и т.д.

               Метаплазии – это одно из свойств опухолевых клеток (тканей), характеризующееся их перерождением и превращением их в клетки (ткани) иного типа.

              Катаплазия – это утрата клеткой способности к дифференцировке (сходство с эмбриональными клетками), в результате чего опухолевые структуры полностью или частично утрачивают тканеспецифические признаки.

 

              Все биологические атипизмы свойственны и доброкачественным, и злокачественным опухолям, однако последним присущи дополнительные особенности.

              Общими являются следующие атипизмы:

 

           1.  Метаболический;

       2.  Мембранный;

           3. Физико-химический;

       4. Функциональный;

           5. Антигенный;

       6. Морфологический; 

           7. Энергетического обмена;

       8. Размножения (бесконтрольное размножение);

           9. Дифференцировки; 

      10. Взаимодействия с организмом  хозяина.

 

Атипизм метаболический

 

                   Атипизм метаболический.

              1) Интенсивный синтез белков, в первую очередь, опухолевых белков, или онкобелков. Онкобелки вызывают у клеток характерные опухолевые особенности, проявляющиеся атипизмами размножения (утрату лимита, приобретение свойства иммортализации и т.п.). Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами («опухолеродными» генами или их неактивными предшественниками – протоонкогенами). Онкогены находятся только в опухолевых клетках, протоонкогены – во всех нормальных клетках. Онкобелки в следовых количествах обнаруживаются и в нормальных клетках, где они, по-видимому, играют определенную физиологическую важную, но пока не совсем понятную роль, стимулируя их рост и дифференцировку.

              2) Уменьшение синтеза и содержания  гистонов ядра клетки – белков супрессоров синтеза ДНК и РНК – матриц, на которых синтезируются белки и которые способствуют делению клетки. Поэтому в опухоли обнаруживается избыточное количество нуклеиновых кислот вследствие активации их синтеза (повышается активность ДНК-полимераз и снижается активность ферментов, разрушающих ДНК).

              3) Образование эмбриональных белков, например, -фетопротеина и карциноэмбрионального белка. -фетопротеин в норме синтезируется гепатоцитами плода в антенатальном периоде и практически не вырабатывается постнатальными гепатоцитами. Механизм этого явления связывают с тем, что в нормальных гепатоцитах эмбриональные гены пребывают в состоянии супрессии, а при раковом перерождении происходит их разблокировка. Подчеркнем, что именно с образованием и выделением опухолевой клеткой онкобелков связаны такие атипизмы, как иммортализация, утрата лимита Хайфлика, бесконтрольное размножение и другие.

               4) Синтез эмбриональных изоэнзимов некоторых ферментов, например, пируваткиназы, альдолазы, тимидинкиназы, глутамилтранспептидазы. Кроме того, в опухолевых клетках изменена по сравнению с нормальными активность более 40 ферментов.

 

Атипизм мембранный

 

               Атипизм мембранный. Он касается как цитоплазматических, так и внутриклеточных мембран. Наибольшие изменения наблюдаются в гликопротеиновой и гликолипидной фракциях мембран, особенно гликосфинголипидов. Со стороны гликолипидов характерны следующие расстройства:

             Изменение химического состава  и метаболизма гликосфинголипидов.

             Нарушение чувствительности рецепторов  клетки в связи с их взаимодействием  с измененными гликосфинголипидами к факторам роста или к их ингибиторам, ведущее к патологической гиперплазии.

              Расстройство контактного торможения  из-за фиксации на цитоплазматических  мембранах измененных гликосфинголипидов, приводящих к нарушению плотности мембранных рецепторов или их конфигурации.

              Возвращение к эмбриональному  типу строения мембран (слияние  между собой внутриклеточных  мембран органелл и цитоплазматических  мембран, «монотонность» в строении  липидной фракции в структуры  мембран, существенным нарастанием  мембранной площади и т.д.).

 

Атипизм физико-химический

 

                Атипизм физико-химический. Он проявляется 5 основными признаками:

             1) Увеличением содержания в опухолевых  клетках воды и калия. Так, увеличение содержания калия в цитоплазме препятствует развитию внутриклеточного ацидоза, а нарастание водной фазы клетки способствует диффузии субстратов в клетку.

             2) Уменьшением содержания кальция  и магния. Снижение содержания кальция дестабилизирует клеточные мембраны и ограничивает межклеточную адгезию (сцепление между клетками), а это облегчает отшнуровывание клеток от ткани опухоли и движение их в окружающие нормальные ткани как при инвазивном росте так и метастазировании.

             3) Изменением показателя pH в центре и на периферии опухоли. Концентрация ионов водорода в периферической, растущей зоне опухоли увеличена вследствие интенсивного гликолиза, а в центральной некротизирующейся зоне – уменьшена.

             4) Физико-химические изменения в опухоли отражаются на химизме крови (алкалоз).

             5) Опухолевые клетки излучают митогенные лучи с длиной волны 195-325 нм), призывая к стимуляции деления соседних клеток. Небезынтересно отметить, что в крови животных с экспериментальными опухолями обнаружены вещества, ингибирующие митогенетические лучи раковых клеток – так называемые тушители митогенетического излучения.

Атипизм функциональный

 

               Атипизм функциональный. Главные его проявления заключаются в следующем:

              1) Снижение функции клеток (например, угнетение секреции желудочного сока при раке желудка);

              2) Усиление функций, но вредных для организма по последствиям: (например, при инсуломе – опухоли из бета-клеток островков Лангерганса возникает гипогликемическое состояние и даже гипогликемическая кома и т.п.);

              3) Извращение функции. Например, раковые клетки молочной железы  могут синтезировать гормон кальцитонин и другие, опухолевые клетки легких – гормоны гипофиза – АКТГ или АДГ, имитируя эндокринные расстройства. Это получило наименование паранеопластический, или эктопический эндокринный синдром. Кроме эндокринных, существуют и паранеоплазии – иммунологические (ИДС), нервно-мышечные (мозжечковая дегенерация, энцефалопатии и т.п.), кожные (коллагенозы, акрокератоз и другие), гематологические (анемии, лейкемоидные реакции и другие) .

              4) Отсутствие стабильности генома. Вследствие этого дочерние клетки  опухоли могут отличаться значительно  и по генотипу, и по фенотипу, формируя многочисленные клоны  с широким спектром разнообразных  свойств.

      5) Способность к росту в жидкой (асцитной) среде. Если для размножения in vitro нормальным клеткам необходим «фундамент», т.е. поверхность, к которой они могли бы прикрепиться для стартового роста (в «чистом» растворе они не растут), то раковые клетки в этом не нуждаются.

Атипизм энергетического обмена

 

 Атипизм энергетического обмена. Он определяется тремя положениями:

               1) Изменение способа образования  энергии. Это касается, в первую  очередь, увеличения доли энергии,  которая образуется за счет  анаэробного и, отчасти, аэробного  гликолиза в ущерб тканевому  дыханию и связанному с ним  окислительному фосфорилированию из-за постоянной гипоксии вследствие недостаточной васкуляризации опухолевой ткани. Так, например, интенсивность анаэробного гликолиза в раковых клетках в 10-15 раз выше, чем в нормальных (исключением из этого правила является один из гемобластозов – острый лимфобластный лейкоз). Кроме того, для опухолевой ткани характерны и положительный, и отрицательный эффекты Пастера, а также сочетание отрицательного эффекта Пастера с эффектом Кребтри.

                2) Феномен метаболических ловушек  – способности опухолевых клеток  интенсивно захватывать и использовать  субстраты и метаболиты для  энергообразования (гликолиз), для построения мембран (холестерин), цитоплазмы (белки, в частности, фибрин, пиримидиновые предшественники нуклеиновых кислот – тимидин и урацил, аминокислоты, например, глутаминовая и аспарагиновая кислоты) – ловушки глюкозы, азота, холестерина, витаминов, антиоксидантов. Например, из-за ослабленного синтеза опухолью жирных кислот и ацетоацетата она интенсивно поглощает эти вещества из крови.

                3) Снижение содержания циклического аденозин-монофосфата – цАМФ (который тормозит деление клетки) и увеличение циклического гуанозин-монофосфата – цГМФ (который стимулирует деление клетки). Понятно, что эти изменения способствуют интенсивному размножению раковых клеток.

                4) Нарушение синтеза или функции  системы кейлонов – снижение содержания кейлонов в опухолевых клетках и увеличение их содержания в оттекающей от опухоли крови.

 Атипизм антигенный

 

                 Атипизм антигенный. Опухолевый рост сопровождается экспрессией многочисленных антигенов, которые получили наименование тумороспецифические антигены (ТСА). Сам по себе антигенный атипизм ТСА проявляется в двух особенностях разнонаправленного изменения антигенного состава опухолевых клеток:

             1) Антигенного упрощения;

             2) Появления новых антигенов.

             Под антигенным упрощением понимают утрату опухолевой клеткой антигенов, имевшихся в исходных нормальных клетках. С одной стороны, это упрощает трансплантацию опухолевой ткани в эксперименте, а с другой, облегчает метастазирование злокачественной опухоли. Приобретение новых антигенных свойств опухолью (например, -фетопротеина при злокачественных поражениях печени или рецидива опухоли после предварительной ее резекции, а также при аденоме простаты, раке тестикул и ячников) может быть использовано для иммунодиагностики и позволяет выявлять такую опухоль в 90-95% случаев. Упрощение антигенных свойств опухоли способствует «маскировке» опухолевых клеток и неузнаваемости их иммунной системой организма. В настоящее время идентифицируется 5 типов антигенов, ассоциируемых с опухолью:

              1) Антигены опухолей, индуцированные  онкогенными вирусами;

              2) Эмбриональные антигены (например, -фетопротеин); 

              3) Антигены «канцерогенных» опухолей  – антигены опухолей, индуцированных  химическими и физическими канцерогенами;

              4) Антигены трансплантационного  типа;

              5) Гетероорганные антигены, т.е. органоспецифические антигены, свойственные другим органам (например, почечный антиген в опухоли печени, или антигены печени или легкого в аденокарциноме почки).

 

              Вирусные антигены представляют собой вещества, экспрессируемые клеткой, трансформированной вирусом в опухолевую. Класс таких ТСА обнаружен у больных с лимфомой Беркитта, назофарингеальным раком, Т-клеточным лейкозом, раком шейки матки и другими.

 Эмбриональные, или онкофетальные, антигены представляют собой молекулы, которые манифестируются клетками на определенных стадиях эмбрионального развития, однако отсутствуют (или экспрессируются в следовых количествах) в нормальных зрелых клетках.