Особенности метаболизма и действия лекарств у пожилых пациентов. Пути профилактики побочных эффектов лекарственной терапии.»

Ведущими особенностями метаболизма у лиц пожилого и старческого возраста являются: уменьшение печеночного кровотока, снижение активности системы микросомального окисления и второй фазы биотрансформации (конъюгации), ослабление репаративной способности печени, дефицит питания, застойная сердечная недостаточность, одновременный прием нескольких препаратов. Способность активно метаболизировать лекарственные средства у пожилых людей снижена по сравнению с более молодыми. Этот феномен может быть обусловлен несколькими факторами. Во-первых, с возрастом масса печени уменьшается как в абсолютной величине, так и по отношению к общей массе тела. Во-вторых, определенное влияние на снижение метаболизма лекарств может оказывать уменьшение печеночного кровотока вследствие снижения с возрастом сердечного выброса.

Возрастное снижение кровотока в печени (с каждым годом на 0,3-1,5%), особенно на фоне сердечной недостаточности, может приводить к повышению концентрации в крови некоторых препаратов, например лидокаина, в связи с чем у пожилых больных чаще, чем у молодых, наблюдаются случаи побочных реакций при его использовании (спутанность сознания, парестезии, угнетение дыхания, гипотония). В-третьих, изменения метаболической активности препаратов в пожилом и старческом возрасте также обусловлены состоянием микросомальной системы печени и активностью цитохром Р450-зависимого монооксигеназного окисления лекарств в гепатоцитах. В первую очередь это касается препаратов, которые активно биотрансформируются в печени: антидепрессантов (амитриптилина, имипрамина), некоторых НПВЛС (салицилатов), сердечных гликозидов (дигитоксина), в-адреноблокаторов (пропранолола, метапролола), кумариновых антикоагулянтов (синкумара), блокаторов медленных кальциевых каналов (амлодипина), противогрибковых (гризеофульвина), гормональных (эстрадиола, дексаметазона) лекарств. Замедление с возрастом метаболизма препаратов способствует более длительному поддержанию их высоких концентраций в тканях стареющего организма, что обусловливает более частое развитие побочных реакций лекарственных средств. Например, эффективные дозы нитроглицерина и амлодипина у гериатрических больных ниже по сравнению с более молодыми пациентами.

Причиной этого является замедление метаболизма данных препаратов в печени. С учетом возрастного снижения активности ферментов микросомального окисления назначение препаратов должно быть обоснованным, особенно на фоне тех лекарственных средств, которые стимулируют (индукторы) или угнетают (ингибиторы) метаболизм других, одновременно применяемых лекарств, что может изменить терапевтический эффект и токсичность последних. К индукторам ферментов микросомального окисления относятся барбитураты (фенобарбитал), некоторые антибиотики (эритромицин, олеандомицин), химиотерапевтические (циклофосфан), противоэпилептические (карбамазепин, дифенин) лекарственные средства. На фоне их применения активнее происходят метаболические превращения и снижается эффективность кортикостероидов, антикоагулянтов, липофильных в-адреноблокаторов и др., что требует коррекции их дозы. В-четвертых, в старости понижается активность второй фазы печеночной биотрансформации препаратов – конъюгации, что также способствует развитию побочных реакций лекарственных средств. Например, у пожилых пациентов повышается гепатотоксичность парацетамола. Не происходит в полной мере инактивации токсичного метаболита препарата путем его конъюгации с глутатионом, он накапливается в печени, воздействует на гепатоциты и вызывает их гибель.

Однако у некоторых лиц пожилого и старческого возраста лекарственные средства метаболизируются с той же скоростью, что и у молодых, поэтому дозирование препаратов у пациентов этой возрастной категории должно быть строго индивидуальным. Большинство ЛС выводятся с мочой, экскретируются с желчью и калом или одновременно почками и кишечником. Некоторые препараты выделяются легкими (изофлуран, азота закись, частично – камфора, йодиды, спирт этиловый), потовыми, бронхиальными и слюнными железами (йодиды, салицилаты, рифампицин), сугубо кишечником (фталазол, магния сульфат). У лиц пожилого и старческого возраста процесс элиминации может изменяться, что обусловлено как рядом возрастных особенностей состояния почек и печени, так и наличием сопутствующих заболеваний.

Изменения со стороны почек, которые влияют на элиминацию ЛС

После 35 лет каждое десятилетие клубочковая фильтрация снижается на 7%, т.е. к 65 годам число функционирующих клубочков почек уменьшается на 30-40%. Помимо этого параллельно уменьшается процесс канальцевой секреции. В первую очередь это отображается на препаратах, которые элиминируются почками: сердечных гликозидах, антибиотиках (аминогликозиды, пенициллины, тетрациклины, цефалоспорины), сульфаниламидах, пероральных противодиабетических средствах, гипотензивных препаратах (метилдофа, клонидин), НПВЛС, парацетамоле, урикозурических лекарственных средств, подавляющем большинстве антиаритмических препаратов. Концентрация антибиотиков в крови людей старшего возраста выше, чем у молодых, что обусловлено в основном замедлением их выведения почками.

Накопление антибиотиков в организме приводит к развитию побочных эффектов, число которых с возрастом увеличивается и составляет, по данным М. Grieco , у людей в возрасте от 40 до 45 лет – 11,8%, старше 80 лет – 24%. Дозы антибиотиков, которые элиминируются преимущественно почками, у гериатрических больных необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной величины клубочковой фильтрации. Особенно важно это для потенциально токсических препаратов, таких как аминогликозиды, ванкомицин, карбенициллин, тетрациклины. Одним из важных показателей функционального состояния организма является клиренс – объем плазмы крови, очищаемой от лекарственного препарата за единицу времени, — который выражается в объемных единицах (л/ч, мл/мин). Как правило, у лиц пожилого и старческого возраста показатели снижены, что может повлиять на фармакодинамику и возникновение побочных реакций лекарственных средств. О выделительной функции почек и состоянии процесса фильтрации можно судить по содержанию креатинина в моче и сыворотке крови, которое изменяется в зависимости от возраста или сопутствующих заболеваний. У больных пожилого и старческого возраста в связи с уменьшением массы тела и снижением образования креатинина определение его уровня в сыворотке крови является недостаточным для оценки функционального состояния почек, что также затрудняет оценку степени выведения лекарств почками. В связи с этим возникает необходимость расчета клиренса креатинина, который отражает состояние клубочковой фильтрации. Этот расчет необходимо производить главным образом для определения адекватных доз лекарств с небольшой терапевтической широтой, выделяющихся преимущественно почками.

Нормальным считается клиренс креатинина 90-110 мл/мин, его уменьшение указывает на снижение уровня клубочковой фильтрации. У пожилых больных период полувыведения фуросемида увеличивается до 2-3 ч, его почечный клиренс уменьшается наряду с клиренсом креатинина. Снижение печеночного кровотока может быть причиной уменьшения глюкуронизации фуросемида у таких пациентов. Поэтому терапевтическая доза фуросемида у гериатрических больных должна быть меньшей, чем у молодых лиц. Поскольку с возрастом отмечается снижение содержания альдостерона, у этих больных, особенно при снижении функции почек, на фоне применения калийсберегающих диуретиков может развиваться гиперкалиемия. Она проявляется ригидностью и парестезиями в верхних и нижних конечностях в сочетании с мышечной слабостью, а также диспепсическими расстройствами с появлением металлического привкуса во рту и болью в животе. Наличие этих признаков требует экстренного определения уровня калия в плазме крови.

Выведение некоторых лекарственных средств, как и возникновение побочных реакций, может быть связано с рН мочи. Например, сульфаниламиды, их ацетилированные и глюкуроновые метаболиты выделяются с мочой. Изменение рН мочи в кислую сторону способствует выпадению в осадок в виде кристаллов ацетилированных производных сульфаниламидов, что ведет к закупорке канальцев почек (кристаллурия). Однако вероятность выпадения кристаллов в почках снижается, если принимать эти препараты вместе с большим количеством жидкости, особенно щелочной. Изменение рН мочи, вызванное диетой, назначением хлорида аммония, гидрокарбоната натрия, ацетазоламида, также может существенно повлиять на экскрецию лекарственных средств.

Изменения со стороны печени, которые влияют на элиминацию ЛС

Наряду с возрастным уменьшением антитоксической функции печени снижается и ее экскреторная функция. Развивающаяся с возрастом гипокинетическая дискинезия желчных путей замедляет выделение в кишечник желчи и элиминирующихся с нею лекарств и их метаболитов, а снижение перистальтики кишечника способствует их обратному всасыванию. Все это приводит к тому, что с возрастом продлевается кишечно-печеночная рециркуляция лекарственных средств и их метаболитов, что создает предпосылки к кумуляции лекарственных средств в организме лиц пожилого и старческого возраста и развитию побочных реакций. Особенно это свойственно дигоксину, фенолфталеину, тетрациклину и др. Вследствие указанных механизмов концентрация лекарств в крови возрастает, что способствует развитию побочных реакций.

Вместе с тем симптоматика передозировки сердечных гликозидов у лиц старческого возраста отличается от таковой у молодых: нередко отсутствуют такие признаки передозировки дигоксина, как тошнота и рвота, изменение цветового зрения, превалирующие у молодых; преобладают общие неспецифические жалобы (анорексия, желудочно-кишечный дискомфорт, ощущение видения предметов как бы сквозь туман, беспокойство, мышечная слабость, утомляемость, депрессия, кошмарные сновидения, делирий (бред, галлюцинации), синкопальные состояния). У пожилых людей с патологией печени имеют место выраженные нарушения фармакокинетики таких антигипертензивных препаратов, как метопролол и эналаприл, которые подвергаются печеночному метаболизму. В свою очередь, эти нарушения влекут за собой изменения фармакодинамики лекарственных средств и необходимость коррекции режима дозирования. Например, при применении метопролола у больных с патологией печени необходимо снижение его дозы во избежание кумулятивных эффектов лекарств и связанных с ним побочных реакций. Напротив, терапия эналаприлом на фоне недостаточной метаболической активности печени сопровождается снижением уровня его активного метаболита (эналаприлата), что влечет за собой необходимость увеличения дозы препарата для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Патология печени может быть причиной гипопротеинемии, нарушения связывания лекарственных средств с белком, что, как описывалось выше, также оказывает негативное воздействие на фармакодинамику и повышает риск развития побочных реакций при медицинском использовании лекарствами. Столь характерная для гериатрических больных полиморбидность (наличие одновременно нескольких заболеваний) также определяет особенности фармакокинетики лекарств и результативность фармакотерапии этого контингента пациентов. Например, имеющиеся у одного и того же пациента ишемическая болезнь сердца (ИБС) с признаками сердечной недостаточности, патология кишечника с синдромом мальабсорбции, хронический пиелонефрит с развитием почечной недостаточности оказывают безусловное влияние на всасывание, распределение, метаболизм и элиминацию применяемых лекарственных средств. Так, назначение трициклического антидепрессанта амитриптилина у гериатрических больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией ограничивается его выраженной кардиотоксичностью.

Последняя может проявиться нарушением ритма и проводимости, сердечной недостаточностью, ортостатическим коллапсом (у людей старческого возраста эти реакции наблюдаются в 3 раза чаще, чем у молодых). Также могут появляться головная боль, головокружение, сухость во рту, запоры, тремор. У лиц с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов возможно развитие делирия, галлюцинаций, экстрапирамидных расстройств. Кроме того, вследствие его м-холиноблокирующего действия может повышаться внутриглазное давление (появляются приступы глаукомы) и возникать острая задержка мочи, особенно при аденоме предстательной железы. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) считаются более пригодными для лечения депрессий у пожилых людей (пиразидол и др.). Для их безопасного применения необходимо также учитывать состояние сердечно-сосудистой системы (соблюдать осторожность при декомпенсации сердечной деятельности и нарушениях мозгового кровообращения – возможно развитие ортостатической гипотензии). Однако, в отличие от трициклических антидепрессантов, ингибиторы МАО не обладают холинолитическим действием, что позволяет назначать их при сопутствующей глаукоме и аденоме предстательной железы. При приеме этих лекарственных средств рекомендуется соблюдать диету, исключающую богатую тирамином пищу (сыры, копчености) и с осторожностью применять симпатомиметические лекарственные средства (риск развития тахикардии и гипертензии).

Препараты в-адреноблокаторов (самостоятельно либо в сочетании с пилокарпином) используются у пожилых для лечения глаукомы в виде глазных капель (тимолол) и в целом хорошо переносятся. Однако при их применении, особенно при наличии патологии сердечно-сосудистой системы, не исключается вероятность развития кардиальных побочных реакций: брадикардии, нарушений AV-проводимости, усугубления явлений сердечной недостаточности.

В последние годы в-адреноблокаторы стали применять для лечения сердечной недостаточности (с осторожностью, в минимальных дозах, на фоне терапии сердечными гликозидами и диуретиками). Вместе с тем часто при терапии этими лекарствами наблюдается такая побочная реакция, как бронхоспазм, который преимущественно развивается у больных бронхиальной астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких, но может возникнуть и у пациентов без обструктивного синдрома. Кроме того, в связи с периферическим вазоконстрикторным действием они могут усиливать выраженность клинических проявлений атеросклероза сосудов нижних конечностей, нередко встречающегося у больных пожилого возраста, вплоть до развития гангрены.

Длительное использование салицилатов, особенно при почечной недостаточности, в пожилом и старческом возрасте способствует их накоплению в организме и может стать причиной острого или хронического отравления – «салицилизма». Клиническими проявлениями отравления салицилатами являются: тошнота, рвота, звон в ушах, ухудшение слуха, головокружение, спутанность сознания, повышенное потоотделение, тахикардия, одышка.

Таким образом, изменения процессов всасывания, распределения, биотрансформации и элиминации в пожилом и старческом возрасте способствуют снижению клиренса и увеличению периода полувыведения лекарственных средств. Вследствие этого дозы большинства препаратов, которые назначают гериатрическим больным, советуют уменьшать на 1/2-1/3 от рекомендованной и соответственно увеличивать интервалы между их введением.

У пациентов пожилого и старческого возраста изменяется и фармакодинамика лекарственных средств. Это связано с рядом возрастных факторов: изменением плотности фармакорецепторов, их чувствительности к лекарствам (для разных препаратов она может быть увеличена или снижена по сравнению с таковой у молодых пациентов), реакции ЦНС; неоднородным уровнем активности ферментов; замедлением гомеостатических реакций; изменением содержания метаболитов в тканях организма; последствиями фармакодинамических взаимодействий лекарственных средств при полипрагмазии и пр. В работах В.В. Фролькиса доказано, что с возрастом уменьшается количество в-адренорецепторов в тканях, понижается их чувствительность к стимулирующим и блокирующим воздействиям, а число холинергических рецепторов остается прежним. Этим объясняется клинически известный факт, что с возрастом в-адреноагонисты (например, сальбутамол) становятся менее эффективными у больных бронхиальной астмой, тогда как влияние антихолинергических препаратов (например, атровента) увеличивается. Особенности фармакодинамики лекарственных средств заключаются в различной чувствительности к одному и тому же препарату больных пожилого и старческого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Считается, что в основе возрастных различий фармакодинамических эффектов лежит нарушение чувствительности соответствующих рецепторов. Специально проведенные исследования выявили более выраженный седативный эффект бензодиазепиновых препаратов у больных пожилого и старческого возраста по сравнению с более молодыми при применении аналогичных доз, причем различий в показателях фармакокинетики не обнаружено.