Миеломная болезнь

Согласно данным И. А. Кассирского (1970), наиболее характерны для миеломной болезни атипичные клетки типа плазмобластов - крупные клетки с базофильной цитоплазмой и эксцентрично расположенным ядром, в котором содержится одна или несколько нуклеол. Встречаются плазмобласты с полиплоидными или множественными ядрами. Наряду с плазмобластами в костном мозге можно видеть более зрелые клетки - проплазмоциты и, как указывалось выше, выраженное увеличение количества зрелых плазматических клеток. Типичная плазматическая клетка характеризуется эксцентрично расположенным пикнотическим ядром с колесовидным расположением хроматина, околоядерным просветлением и интенсивной базофильной цитоплазмой. Довольно часто в цитоплазме определяются вакуоли. Иногда в миеломных клетках при окраске фуксином обнаруживаются капельные фуксинофильные включения - тельца Рассела. В некоторых случаях в миеломных клетках определяются белковые кристаллы в виде палочек, ромбиков, прямоугольников. Предполагается, что это кристаллы белка Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов).

При генерализованной диффузной форме миеломной болезни плазмати-ческие (миеломные) клетки всегда закономерно обнаруживаются в миелограмме. При множественно-очаговой или солитарной форме миеломной болезни отсутствует диффузное поражение костного мозга, и стернальный пунктат может оказаться нормальным. В этом случае необходимо производить повторные стернальные пункции в различных участках грудины, трепанобиопсию или даже исследовать резецированные пораженные участки костей (ребер, лопатки и др.). Иногда для верификации диагноза производят прицельную пункцию очагов деструкции костей.

 

Синдром белковой патологии

Этот синдром является третьим важнейшим клиническим и диагностическим синдромом при миеломной болезни и обусловлен гипер-продукцией плазматическими (миеломными) клетками парапротеинов - патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов).

Синдром белковой патологии имеет следующие клинико-лабораторные проявления:

- гиперпротеинемия -  содержание общего белка в крови возрастает, как правило, выше 90-100 г/л и достигает в некоторых случаях 150-180 г/л. Гиперпротеинемия обусловлена гиперглобулинемией, количество альбуминов в сыворотке крови снижается. Гиперпротеинемией объясняются жажда, сухость кожи и слизистых оболочек, резкое увеличение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов (образование «монетных столбиков» 
в мазке крови);

- снижение содержания  в крови нормального γ-глобулина;

- наличие М-компонента (градиента) на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой интенсивной гомогенной полосы, располагающейся в области γ-, β-, реже α2-глобулиновой фракции; при миеломе Бенс-Джонса М-градиент обычно отсутствует. Для количественного определения классов секретируемого плазматическими клетками парапротеина применяют метод иммуноэлектрофореза белков сыворотки крови с использованием моноспецифических иммунных сывороток против отдельных классов и типов легких и тяжелых цепей. Иммуноэлектрофорез позволяет также определить количество нормальных иммуноглобулинов и 
величину опухолевой массы. В этих же целях может применяться метод радиальной иммунодиффузии. В типичных случаях миеломной болезни обычно увеличен уровень какого-либо одного класса иммуноглобулинов и в то же время снижено содержание иммуноглобулинов других классов. При снижении содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов G, А, М и одновременном присутствии М-градиента в моче и отсутствии его на электрофореграмме белков сыворотки крови следует думать о миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей). В зависимости от класса секретируемого парапротеина различают несколько иммунохимических вариантов миеломы. Наиболее часто встречающимися иммунохимическими вариантами являются G- (уровень моноклонального IgG обычно > 35 г/л) и А-миелома (уровень моноклонального IgA в крови обычно > 20 г/л). Именно эти варианты обусловливают типичную клиническую картину миеломной болезни. Варианты D, Ε, Μ являются редкими вариантами, имеют некоторые особенности клинического течения, о чем сказано ниже. У некоторых больных в крови могут определяться моноклональные криоглобулины - холодовые антитела, реципитирующие при низкой температуре (ниже 37°С). Клинически криоглобулинемия проявляется холодовой крапивницей, акроцианозом, феноменом Рейно, трофическими изменениями конечностей;

- стойкая протеинурия, обусловленная наличием в моче патологических иммуноглобулинов или избыточной секрецией моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (белковое тело Бенс-Джонса). Легкие цепи обнаруживаются с помощью теплового теста - моча мутнеет при подогревании до 60°С за счет белка, при дальнейшем нагревании помутнение исчезает. Тепловая проба имеет низкую чувствительность и позволяет определить белок Бенс-Джонса при уровне экскреции легких цепей выше 1 г/сутки. Поэтому для достоверного выявления белка Бенс-Джонса необходимо производить электрофорез белков мочи и сравнивать полученные данные с электрофореграммой белков сыворотки крови. При наличии белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов) на электрофореграмме мочи появляется гомогенная полоса (М-градиент), не совпадающая с М-градиентом сыворотки крови. Для определения типа белка Бенс-Джонса производится иммуноэлектрофоретическое исследование.

Следует учесть, что легкие цепи иммуноглобулинов в небольшом количестве могут обнаруживаться в моче при туберкулезе, вторичном амилоидозе, системных аутоиммунных заболеваниях. Однако при названной патологии в моче присутствуют одновременно легкие цепи обоих типов — к и λ, в то время как при миеломной болезни - только моноклональные легкие цепи к или λ. Необходимо указать, что моноклональные легкие цепи в моче обнаруживаются не только у больных с миеломой Бенс-Джонса, но и в 50-60% случаев при G- и А-миеломе и практически у всех больных с D-миеломой. Белок Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов) проникает в канальцы почек, вызывает повреждение канальцевого эпителия, инфильтри-рует интерстициальную ткань почек, что приводит к их склерозированию и развитию хронической почечной недостаточности. Установлено, что повреждение почек тяжелее и продолжительность жизни ниже при выделении с мочой   λ-цепей;

- развитие амилоидоза наблюдается у 15% больных миеломной болезнью. Установлено, что в основе амилоидоза лежат моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Амилоидоз может быть локальным или системным. Амилоид откладывается в органы и ткани, богатые коллагеном (мышцы, околосуставные сумки и близлежащие мягкие ткани, кожу, сухожилия, суставы), вследствие чего появляются участки уплотнения кожи и клиническая симптоматика, имитирующая картину моно- или полиартрита, артроза, периартрита. Отложением амилоида объясняются значительное увеличение губ и языка (макроглоссия) и затруднения при разговоре у многих больных миеломной болезнью. Возможно развитие системного амилоидоза с поражением внутренних органов - миокарда (прогрессирующая сердечная недостаточность), желудочно-кишечного тракта (диспептические расстройства, поносы, синдром мальабсорбции), легких (дыхательная недостаточность вследствие диффузных интерстициальных изменений), почек, роговицы (слепота). Наряду с этим амилоидное поражение печени и селезенки встречается редко. Диагностика амилоидоза трудна. Следует учитывать вышеизложенную симптоматику. Однако для верификации диагноза необходимо производить биопсию кожи, слизистых оболочек, мышц с последующим окрашиванием биоптатов на амилоид.

Поражение почек при миеломной болезни (миеломная нефропатия) наблюдается у 70-80% больных и является одним из важнейших прогностических факторов. Основными механизмами поражения почек являются:

- избыточная экскреция  легких цепей иммуноглобулинов, преципитация их при рН мочи 4,5-6,0, что приводит к повреждению канальцев почек. В связи с малыми размерами легких цепей они легко фильтруются клубочками почек, поступают в большом количестве в канальцы, реабсорбируются в них, поступают в интерстициальную ткань с последующим развитием в ней интерстициального склероза. Большое количество белка в моче приводит к образованию цилиндров, блокирующих просвет многих канальцев. В связи с избытком белка происходит также его накопление в гломерулярных и тубулярных мембранах с повреждением и некрозом стенок канальцев. В норме небольшое количество легких цепей фильтруется клубочками, полностью реабсорбируется в канальцах и расщепляется;

- инфильтрация почек  миеломными клетками;

- отложение кристаллов кальция  в интерстиции почек при наличии гиперкальциемии, возникающей в связи с поражением костей;

- отложение параамилоида  в почках (у 10% больных миеломной болезнью).

В развитии миеломной нефропатии выделяют три стадии.

В I стадии (доклинической) изменений клубочков и почечного интерстиция еще нет, но имеются явления белковой дистрофии эпителия почечных канальцев.

Во II стадии имеются выраженная белковая дистрофия и умеренная атрофия части канальцев; изменения клубочков минимальные; в моче определяются белок, лейкоциты, эритроциты, цилиндры.

В III стадии большинство почечных канальцев блокировано белковыми цилиндрами, эпителий канальцев атрофирован, имеется выраженный склероз интерстиция почек, значительно уменьшено количество клубочков, отмечается отложение кристаллов кальция в интерстициальной ткани. Клиническая картина в этой стадии характеризуется симптоматикой прогрессирующей почечной недостаточности.

Таким образом, для миелоидной нефропатии характерно прежде всего поражение канальцев почек, клубочки в процесс вовлекаются позже и поражение их по сравнению с канальцами менее выражено. При развитии амилоидоза поражение клубочков выражено более значительно.

Клиническая картина миеломной нефропатии характеризуется тремя основными синдромами: протеинурией, патологией мочевого осадка и хронической почечной недостаточностью. Самым первым проявлением миеломной нефропатии является протеинурия. Продолжительное время она остается изолированной. Степень выраженности ее различная и может колебаться от 1 г/сутки до 15 г/ сутки и даже более. Основную массу белков мочи составляют легкие цепи иммуноглобулинов (белок Бенс-Джонса), которые выявляются с помощью тепловой пробы, электрофореза и иммуноэлектро-фореза белков мочи. В то же время в моче, как правило, мало альбумина, так как функция клубочков долгое время остается ненарушенной, и почти весь белок мочи представлен легкими цепями иммуноглобулинов. Несмотря на значительную потерю белка с мочой, нефротический синдром не развивается.

Ранним проявлением поражения канальцев почек является синдром де Тони-Дебре-Фанкони. Он обусловлен нарушением реабсорбции в канальцах почек и характеризуется полиурией, глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, нарушением способности почек подкислять и концентрировать мочу (плотность мочи остается низкой, реакция мочи обычно щелочная).

Патология мочевого осадка при миеломной нефропатии не является специфической и характеризуется цилиндрурией (гиалиновые, зернистые, реже - эпителиальные цилиндры). Микрогематурия наблюдается сравнительно редко и преимущественно у больных с геморрагическим синдромом. Выраженная лейкоцитурия появляется при присоединении инфекции мочевыводящих путей.

По мере прогрессирования поражения почек развивается хроническая почечная недостаточность. В ряде случаев течение миеломной нефропатии может осложниться развитием острой почечной недостаточности (ΟΠΗ). Развитию ΟΠΗ способствуют дегидратация (в этих условиях сильнее проявляется нефротоксическое влияние белка Бенс-Джонса), внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ. У некоторых больных миеломная нефропатия может сразу проявиться развитием острой анурии вследствие массивного выпадения белковых цилиндров в канальцах и блокадой большинства нефронов.

Необходимо обратить внимание на следующие клинические особенности миеломной нефропатии, облегчающие ее диагностику:

- миеломная нефропатия практически  никогда не сопровождается развитием нефротического синдрома, несмотря на значительную протеинурию, т.е. для миеломной нефропатии не характерны отеки, асцит, гидроторакс,  гиперхолестеринемия;

- содержание общего белка в  сыворотке крови высокое, альбумина - нормальное, несмотря на выраженную протеинурию;поражение почек не сопровождается развитием артериальной гипертензии;

- тяжелая ангиоретинопатия при  миеломной нефропатии обычно  не развивается. В редких случаях при офтальмоскопии выявляются неравномерное расширение вен, гиперемия, кровоизлияния, белковые преципитаты на глазном дне.

 

Синдром висцеральной патологии

Выраженное поражение многих внутренних органов наблюдается при генерализации патологического процесса и развитии в них опухолевой плазмоклеточной инфильтрации. Наиболее частыми локализациями экстрамедуллярных поражений при миеломной болезни являются печень, селезенка, реже - плевральные оболочки, желудочно-кишечный тракт.

Гепатомегалия наблюдается у 15-18% больных, пункция печени выявляет плазмоклеточную инфильтрацию.

Увеличение селезенки небольшой степени отмечается у 10-15% больных.

Редко при миеломной болезни наблюдается вовлечение в патологический процесс плевральных листков, при этом развивается одно- или двусторонний геморрагический выпот. Цитологическое исследование плевральной жидкости выявляет наличие в ней плазматических клеток различной степени зрелости, кроме того, в плевральном выпоте можно обнаружить миеломные парапротеины и белок Бенс-Джонса методом электрофореза или иммуноэлектрофореза белков.

Поражение желудочно-кишечного тракта вследствие плазмоклеточной инфильтрации - довольно редкое явление. Основные его симптомы - анорексия, тошнота, упорные поносы, чрезвычайно редко выявляются язвы желудка или 12-перстной кишки. Необходимо отметить, что сходная симптоматика наблюдается и при выраженной хронической почечной недостаточности вследствие миеломной нефропатии. Возможно развитие специфической плазмоклеточной инфильтрации легких, миокарда.

По результатам патолого-анатомических исследований плазмоклеточная инфильтрация наблюдается практически во всех внутренних органах, но редко проявляется клинически.

 

 

Синдром вторичного иммунодефицита

Вторичный иммунодефицит при миеломной болезни развивается вследствие резкого уменьшения продукции нормальных иммуноглобулинов, чему способствует высокая активность трансформирующего ростового фактора β.

Синдром недостаточности антител проявляется частыми инфекционными бактериальными осложнениями со стороны легких и бронхов (частые, рецидивирующие бронхиты, пневмонии), мочевыводящих путей (циститы, пиелонефриты). В развитии этих осложнений определенную роль играет нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов. Довольно часто больные миеломной болезнью болеют острыми респираторными вирусными заболеваниями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом.

 

Синдром повышенной вязкости крови

Синдром повышенной вязкости крови наблюдается у 10% больных и представляет собой нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии. Чаще всего наблюдается при IgA-парапротеинемии. Основные проявления гипервискозного синдрома: неврологические симптомы (головная боль, головокружение, пошатывание при ходьбе, ощущение онемения и слабости в руках и ногах); нарушение зрения (снижение остроты зрения, мелькание мушек и пятен перед глазами, выявление при офтальмоскопии расширения вен); нарушение периферического кровотока в руках и ногах с трофическими изменениями кожи вплоть до акрогангрены в наиболее тяжелых случаях; геморрагический синдром. Следует подчеркнуть, что геморрагический синдром при миеломной болезни - сравнительное редкое и маловыраженное проявление заболевания в отличие от болезни Вальденстрема. Он обусловлен не только высокой вязкостью крови, но и тем, что парапротеины как бы «окутывают» тромбоциты и нарушают их функциональную активность, в первую очередь агрегацию. Кроме того, парапротеины снижают активность факторов свертывания крови. Геморрагический синдром проявляется кровоточивостью слизистых оболочек, кожными геморрагиями, иногда - носовыми кровотечениями.

 

Неврологический синдром

Поражение нервной системы у больных миеломной болезнью обусловлено плазмоклеточной инфильтрацией твердой мозговой оболочки, наличием экстрадуральных миелом, изменениями костей черепа и позвонков, компрессией нервных стволов миеломными разрастаниями.