Миеломная болезнь

Ярославская государственная медицинская академия

Кафедра терапии педиатрического факультета

 

 

 

 

Заведующий кафедрой:

Профессор Кратнов А.Е.    

Преподаватель:

Ассистент Тимганова Е.В.

 

 

 

 

Доклад на тему:

“Миеломная болезнь”.

 

 

 

 

 

 

 

 

Подготовил

студент 6 курса,

педиатрического факультета, 14 группы

Баушев М.А.

 

2014 год.

МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ (МБ)

Миеломная болезнь (множественная миелома, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Каллера) - парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина или свободных моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.

Рассматриваемое заболевание является, очевидно, следствием патологической мутации В-лимфоцитов. В основе процесса лежит диффузное или очаговое разрастание патологических плазматических клеток, продуцирующих парапротеины. Пролиферация плазматических клеток в костном мозге приводит в большинстве случаев к разрушению костного вещества, так как миеломные клетки продуцируют остеокластирующий фактор. Деструкции, в первую очередь, подвергаются плоские кости, позвонки, проксимальные отделы трубчатых костей. Поражение плоских костей проявляется овальными или круглыми дефектами костной ткани, соответствующие форме опухолевых узлов, без реактивных изменений миеломные дефекты не замещаются новообразованным костным веществом.

 

Этиология

Специфические этиологические факторы миеломной болезни неизвестны. Установлено определенное значение ионизирующей радиации в развитии заболевания, что подтверждается повышением через 20 лет частоты заболевания среди японцев, подвергшихся атомной бомбардировке. Существуют доказательства генетической предрасположенности к развитию миеломной болезни. Большую роль играют также цитогенетические нарушения. Описана мутация супрессорных генов р53 и Rb-1. He исключается роль в развитии заболевания хронической антигенной стимуляции В-лимфоцитов и их трансформации в плазматические клетки с последующей продукцией парапротеинов. Имеются указания на возможную роль в развитии миеломной болезни длительных контактов с нефтепродуктами, бензолом, асбестом. Необходимо также подчеркнуть большое значение недостаточной активности Т-лимфоцитов-супрессоров, что способствует неограниченной пролиферации В-клеток.

Патогенез

При миеломной болезни происходит опухолевая трансформация на уровне В-лимфоцитов-клеток памяти или плазмобластов, сохраняющих способность созревать и дифференцироваться в плазматические клетки. Формируется клон плазматических клеток, продуцирующих однородные по иммунологическим признакам иммуноглобулины (парапротеины), принадлежащие к классам IgG, IgA, IgD, IgM, IgE. Существуют также формы миеломной болезни, при которых опухолевые клетки синтезируют только свободные легкие или тяжелые цепи. Свободные легкие цепи обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. В последние годы установлена большая роль цитокинов в пролиферации миеломных клеток.

Плазматические клетки синтезируют наряду с иммуноглобулинами также остеокластактивирующий фактор (интерлейкин-1-β), интерферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-5. В настоящее время большое внимание уделяется цитокину интерлейкину-6, который продуцируется фибробластами, макрофагами и остеобластами, является фактором роста плазматических (миеломных) клеток и тормозит их апоптоз, чему способствует также мутация генов р53 и Rb-1. В сыворотке крови больных миеломной болезнью содержание интерлейкина-6 в крови повышено, и это обусловлено гиперфункцией стромальных клеток костного мозга и гиперсекрецией ими этого цитокина.

Доказано также, что гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулиру-ющий фактор и интерлейкин-3 усиливают стимулирующее влияние интерлейкина-6 на миеломноклеточную пролиферацию, а α-интерферон в высоких дозах ее ингибируют.

Можно выделить две патогенетических стадии заболевания: хроническую (развернутую) и острую (терминальную). В хронической стадии патоморфологический субстрат опухоли представлен однородными опухолевыми миеломными клетками с умеренной или даже низкой пролиферативной активностью, при этом миелодепрессия и симптомы интоксикации выражены умеренно, опухоль практически не выходит за пределы костного мозга и кортикального слоя кости. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания происходят онкогенные мутации в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой способностью к пролиферации, нарушается апоптоз опухолевых клеток, развивается терминальная стадия болезни. В этой стадии опухоль выходит за пределы костного мозга, метастазирует во внутренние органы, развиваются тяжелая миелодепрессия, выраженная интоксикация. В терминальной стадии может измениться морфологический субстрат опухоли и произойти трансформация в лимфосаркому.

Патологическая пролиферация плазматических клеток обусловливает следующие важнейшие патофизиологические сдвиги при миеломной болезни:

- деструкцию  костей и поражение костного  мозга, нарушение кроветворения (анемию, лейкопению, тромбоцитопению);

- иммунный дефицит и повышенную  предрасположенность к инфекционно-воспалительным процессам в связи с подавлением нормальной функции иммунной системы продуктами жизнедеятельности миеломных клеток;

- развитие манифестных клинических  проявлений, связанных с секрецией парапротеинов - синдрома повышенной вязкости крови, криоглобулинемии, амилоидоза, нарушений гемостаза, миеломной нефропатии.

Патологическая анатомия

Опухоль (плазмоцитома) локализуется в костях таза, позвоночника, ребрах и вызывает развитие остеолиза и остеопороза. Характерно тяжелое поражение почек (атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, образование цилиндров в почечных канальцах, у 10% больных отложение амилоида). Наблюдаются дистрофические изменения в других органах.

 

Клиническая картина, лабораторные инструментальные данные.

В течении миеломной болезни выделяют бессимптомный период, развернутую клиническую и терминальную стадии.

Бессимптомный период

Развитию клинической картины миеломной болезни всегда предшествует бессимптомный период, который имеет различную продолжительность (от 5 до 15 лет, редко - дольше). В этом периоде больные чувствуют себя удовлетворительно, остаются трудоспособными, клинических проявлений поражения внутренних органов и костной системы нет. Однако практически всегда обнаруживаются (обычно при случайном обследовании) высокая СОЭ, М-компонент в сыворотке крови при электрофорезе белков и необъяснимая протеинурия. На этой стадии заболевания количество плазматических клеток в костном мозге еще остается нормальным.

 

 

Развернутая клиническая стадия

Период выраженных клинических проявлений характеризуется многочисленными субъективными ощущениями и симптомами поражения костей и внутренних органов. Больные жалуются на выраженную общую слабость, снижение трудоспособности, головокружение, усталость к концу рабочего дня, снижение аппетита, похудание, частые рецидивирующие воспалительные заболевания дыхательной системы, боли в костях. Указанные симптомы заставляют больного обратиться к врачу, и обычно на этой стадии клинико-лабораторное обследование больного позволяет поставить диагноз заболевания.

 

В клинической картине развернутой стадии заболевания можно выделить следующие синдромы:

- синдром костной патологии;

- поражение системы кроветворения;

- синдром белковой патологии;

- синдром  поражения почек (миеломная нефропатия);

- синдром висцеральной  патологии;

- синдром вторичного иммунодефицита;

- синдром  повышенной вязкости крови;

- неврологический синдром;

- гиперкальциемический синдром.

 

Синдром костной патологии

Поражение костей при миеломной болезни является ведущим клиническим синдромом и в развернутой стадии заболевания наблюдается у всех больных. Основными факторами поражения костей являются:

- опухолевые (миеломатозные) разрастания  в костях;

- продукция опухолевыми  клетками остеокластактивирующего  фактора (интерлейкина-1-β), активность которого усиливают лимфотоксин, фактор некроза опухоли-β, интерлейкин-6.

Указанные факторы вызывают лизис костной ткани. В первую очередь деструкции подвергаются плоские кости (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночник, реже - трубчатые кости (преимущественно эпифизы).

И.А.Кассирский и Г.А.Алексеев (1970) подчеркивают, что клинические проявления поражения костей при миеломной болезни включают классическую триаду симптомов - боли, опухоли, переломы.

Боли в костях (оссалгии) являются важнейшим клиническим признаком миеломной болезни и наблюдаются у 80-90% больных. Вначале боли в костях неинтенсивные, непостоянные, чаще всего локализуются в области пораженных позвонков в пояснично-крестцовой области, в грудной клетке, быстро стихают при соблюдении постельного режима (в отличие от болей при метастазах рака в кости). Однако по мере прогрессирования заболевания боли в костях становятся более интенсивными, мучительными, резко усиливаются при движениях, поворотах, наклонах туловища. У некоторых больных могут появляться боли в крупных суставах рук и ног, многим ошибочно ставится диагноз ревматоидного артрита.

Внезапное появление острых болей может быть признаком переломов костей, которым подвержены больные миеломной болезнью. Переломы легко возникают под влиянием даже небольшого физического воздействия, неловкого движения, надавливания на кости.

При осмотре больных нередко можно увидеть, особенно в позднем периоде заболевания, опухолевидные деформации костей, главным образом, черепа, ребер, грудины, позвонков и реже - эпифизов длинных трубчатых костей

Часто у больных при внешнем осмотре деформации костей нет, но определяется выраженная болезненность костей при их перкуссии. Характерными признаками являются уменьшение роста больного в связи с уплощением тел и компрессионными переломами позвонков, а также компрессионная параплегия. Нередко опухолевые разрастания видны при осмотре, хорошо пальпируются в области костей черепа, ребер и других плоских костей.

Чрезвычайно характерные признаки поражения костей выявляются при рентгенологическом исследовании. На рентгенограммах пораженных костей соответственно расположению опухоли определяются дефекты (очаги деструкции) округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2-5 см и больше). Особенно демонстративны очаги деструкции на рентгенограммах черепа («дырявый череп», «симптом пробойника»). В связи с небольшой толщиной костных пластинок черепа происходит быстрое их разрушение опухолью, прорастающей из губчатого вещества. Поэтому при подозрении на миеломную болезнь необходимо в первую очередь делать рентгенографию костей черепа. Очаги деструкции и остеолизиса выявляются и в других плоских костях - лопатках, ребрах, тазовых костях. Довольно часто определяется множество мелких остеолитических очагов, что напоминает «пчелиные соты». Хорошо видны очаги деструкции также в эпифизах трубчатых костей. Деструктивный процесс в костях осложняется переломами, что хорошо выявляется на рентгенограммах. В 2% случаев солитарные миеломы рентгенологически сходны с кистами.

Деструктивно-остеопоротический процесс в позвонках приводит к их уплощению, изменению формы (клиновидная, чечевицеподобная, «рыбьи» позвонки), компрессионным переломам. При тяжелом поражении позвонков возможно полное исчезновение их контуров.

У многих больных поражение костей проявляется не отдельными очагами деструкции (остеолизиса), а диффузным остеопорозом, который часто осложняется развитием переломов.

В некоторых случаях, особенно на ранних этапах развития миеломной болезни, рентгенологические признаки поражения костей могут отсутствовать (рентгенонегативные формы заболевания), однако в этой ситуации выявить деструкцию и истончение трабекул помогает микрорадиографическое исследование.

Рентгенологические признаки поражения костей (очаги деструкции, остеопороз) вследствие миеломной болезни следует дифференцировать с поражением костей при метастазах рака щитовидной железы, предстательной железы, молочной железы, гипернефроидного рака и других злокачественных опухолей, а также с системным остеопорозом другой этиологии, в частности, сенильным.

 

Поражение системы кроветворения

Система кроветворения поражается при миеломной болезни с начала заболевания, однако на ранних стадиях может не быть ярких клинических проявлений. По мере прогрессирования заболевания развивается анемия. Иногда анемия является начальным и доминирующим клиническим симптомом. Анемия обусловлена сокращением красного кроветворного ростка за счет выраженной плазмоклеточной (миеломной) пролиферации, а также токсическим влиянием продуктов азотного обмена при миеломной нефропатии с развитием ХПН. Большое значение в развитии анемии имеет также снижение продукции эритропоэтина под влиянием цитокинов ИЛ-1 и фактора некроза опухоли-β.

Анемия проявляется выраженной бледностью кожи и видимых слизистых оболочек, одышкой при нагрузке. Анемия обычно нормохромно-нормоцитарного характера, количество ретикулоцитов нормальное или пониженное. В мазках периферической крови иногда удается видеть образование «монетных столбиков» из эритроцитов, это затрудняет их подсчет. Количество тромбоцитов и лейкоцитов, как правило, нормальное. При далеко зашедших формах миеломной болезни отмечаются нейтропения и даже тромбоцитопения (вытеснение соответствующих кроветворных ростков опухолевой тканью). Таким образом, при миеломной болезни может иметь место синдром панцитопении. В периферической крови обнаруживаются плазматические клетки. Классическим признаком миеломной болезни является стойкое увеличение СОЭ.

Исследование стерналъного костномозгового пунктата

Исследование миелограммы является важнейшим методом диагностики миеломной болезни. В стернальном пунктате отмечается пролиферация плазматических (миеломных) клеток, их количество превышает 15%. Плазматические клетки характеризуются полиморфизмом и различной степенью зрелости, в миелограмме можно видеть плазмобласты, проплазмоциты, зрелые плазматические клетки. Прогноз миеломной болезни зависит не только от количества плазматических клеток, т.е. степени пролиферации опухолевого клона, но и от степени зрелости опухолевых клеток. Чем моложе клетки, составляющие патоморфологический субстрат опухоли, тем хуже прогноз.