Лучевая терапия при раке легкого

При облучении грудной  клетки основной задачей является предотвращение локального рецидива, увеличение безрецидивного интервала и, в конечном счете, улучшение  выживаемости.

В исследовании (28) было показано, что при локализованном МРЛ местные  рецидивы выявлялись в 82% после одной XT, в 33% - одной ЛТ и 28% - после объединенного  подхода. Много рандомизированных  исследований изучали роль ЛТ при  МРЛ, но этот вопрос был решен только после публикации двух мета - исследований. В исследовании (29), основанном на опубликованных данных, локальная частота рецидива после облучения первичной опухоли  понижалась от 65 до 40 %, что привело  к увеличению на 6% двухлетней выживаемости (от 16 до 22 %). При мета анализе (30), основанном на индивидуальных данных 2140 пациентов, отмечено повышение 3-летней выживаемости от 8,9% после химиотерапии до 14,3%, после  ЛТ+ ХТ, но при этом увеличилась токсичность.

В 1989 году были подведены  итоги 15-летних исследований, проводимых в Онкологическом Научном Центре РАМН им. Н. Н. Блохина по химио- и  химиолучевому лечению больных  МРЛ (31, 32, 33). Особое внимание было уделено определению места лучевого метода в лечении 680 больных с локализованным и распространенным заболеванием. Были изучены непосредственная эффективность и токсичность одной химиотерапии, лучевого метода после индукционной XT и двух схем химиолучевой терапии (одновременной и перемежающейся). В таблице 2 представлены результаты непосредственного анализа.

Из таблицы следует, что  самые высокие показатели ПР (полных регрессий опухоли) были при одновременной  химиолучевой терапии у больных  с локализованным и распространенным процессом.

Примечательно, что при  химиолучевом лечении средние объемы опухолей, ответивших полной или частичной  регрессией, не различались и составляли 94-100 см³. Для лучевой терапии, проводимой после химиотерапии, имел значение исходный объем опухоли: 57% ПР достигались при небольших опухолях (средний объем 11,5см³ ), ЧР (частичные регрессии) - при среднем объеме 56см³.

При анализе эффективности  лучевой терапии в зависимости  от суммарных очаговых доз, было показано, что наиболее низкие показатели ПР отмечались при СОД до 30 Гр (12,9%), с  быстрым ростом частоты ПР при  увеличении доз до 40 Гр (45,9%), после  чего этот показатель оставался практически  на одном уровне, несмотря на увеличение СОД до 66 Гр (50,8% после СОД 41 -50Гр и 39,3% после СОД 51 -66Гр).

Таблица 2  
Частота ПР* при разных видах лечения МРЛ и острая токсичность

 
(ПР* - число больных с полным  эффектом к общему числу оцененных  и (%)

Для окончательного определения  значения величины СОД проведен анализ частоты и сроков появления рецидивов  в объеме облучения (Таблица 3).

Таблица 3  
Сроки и частота выявления локо-регионарных рецидивов после ПР опухоли у больных с локализованным МРЛ

Данные таблицы 3 свидетельствуют, что рецидивы после ПР опухоли  на химиотерапию возникали достоверно раньше и чаще при сравнении с  теми же показателями при химиолучевом лечении. В группе с лучевым методом  рецидивы чаще выявлялись при СОД  до 40Гр (11/25 - 44%). Однако при более  высоких СОД (41-48Гр, 50-59, 60Гр и выше), не было выявлено достоверных различий в частоте рецидивов (21,6 - 28,0 -20,6%).

При изучении выживаемости лучшие результаты (по медианам) были получены при локализованной форме МРЛ, при  минимальном поражении лимфатических  узлов (N0-1), при химиолучевом лечении  по сравнению с одной химиотерапией  и у больных с полной регрессией процесса в результате первичного лечения. По нашим данным преимуществ в  выживаемости в зависимости от какой-либо схемы ХТ-ЛТ (последовательная, одновременная  протяженная или альтернирующая ускоренная) выявлено не было. Полученные данные позволили нам рекомендовать  при локализованных формах мелкоклеточного  рака легкого использовать 3-4 курса  химиотерапии с последующим облучением локо-регионарной области в дозах 50-56Гр. Такой подход дает возможность  применять оба метода в необходимо максимальных режимах, с учетом чувствительности опухоли к каждому из них.

При первично распространенном мелкоклеточном раке легкого основным видом лечения является химиотерапия, лучевая терапия имеет паллиативный характер у большинства больных. Только при высокой чувствительности опухоли к химиотерапии облучение  грудной клетки и отдельных метастазов может способствовать сохранению стойкой  ремиссии и увеличению продолжительности  жизни у таких больных.

В последние десять лет  цисплатин и этопозид стали стандартной  схемой химиотерапии для локализованного  МРЛ, заменив схемы САМ, CAV и другие, потому что они могут легко  сочетаться с одновременной ЛТ. Кроме  того, эти лекарства в эксперименте расширяют воздействие излучения  на опухоль, но не на нормальную легочную ткань. Однако цисплатин увеличивает  реакции слизистых глотки, пищевода и при одновременной ЛТ грудной  клетки 3 степень эзофагита часто  ограничивает возможности объединенного  подхода лечения, особенно методики ускоренного облучения. (34, 35).

Радиобиологические характеристики МРЛ предполагают, что схема ускоренного  гиперфракционирования (больше чем  одна фракция подводится каждый день) может быть полезна для преодоления  проблемы репопуляции клеток и способности  клеток к репарации. Исследования международной  группы (34) сравнили ежедневный план облучения  с 1.8Гр, до суммарной дозы 45Гр, с ускоренным гиперфракционированным облучением (2 фракции по 1.5Гр каждый день в течение 3 недель, до суммарной дозы 45Гр). Цисплатин  и этопозид вводились одновременно. Острая токсичность была выше с двумя  фракциями в день, особенно острые эзофагиты, однако имелось четкое преимущество в выживаемости. Два года, три  и пять лет прожили 40.8 %, 26.7 % и 20 %, соответственно в группе с одной  фракцией в день и 46.6 %, 31 % и 28 % при  двух фракциях. Облучение двумя фракциями  в день вело к лучшему локо-региональному  контролю, но частота локальных неудач (остаточной опухоли) осталась довольно высокой - 36%.

Таким образом, облучение  грудной клетки -партнер в лечении  локализованного МРЛ, но еще требует  изучения ряд факторов, таких как  вид лекарства, выбор времени  начала ЛТ, схема, доза облучения и  фракционирование.

Постлучевые изменения легких.

Если острая гематологическая и эзофагеальная токсичность  могут препятствовать выполнению плана  лечения, особенно при одновременном  использовании двух методов (химио-и  лучевого), не меньшей проблемой  являются постлучевые изменения  легочной ткани. Так в исследовании (36) при сравнении последовательной и альтернирующей схемы ХТ-ЛТ авторы были вынуждены прекратить набор  больных в альтернирующую группу из-за появления высокой частоты  пульмонитов (15 % против 2 %).

Сведения о повреждающем действии рентгеновских лучей на легкое были впервые систематизированы  в 1926 году (37). До представления современных  данных о механизмах лучевого повреждения  коротко напомним об анатомо-функциональных особенностях легкого, как целого органа. Основная функция легкого - обеспечение  поступления во внутреннюю среду  организма кислорода и удаление из организма углекислоты (38).

Трахея и следующие  за ней 16 генераций бронхов и бронхиол составляют зону, в которой отсутствует  контакт между воздухом и легочным капиллярами (анатомическое мертвое  пространство). Последующие три (17, 18, 19) генерации бронхиол относят к переходной зоне, где начинает осуществляться газообмен в малочисленных альвеолах (2%), расположенных на поверхности дыхательных бронхиол. Последние 4 генерации бронхиол (20, 21, 22, 23) представляют собой альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, которые непосредственно переходят в альвеолы.

В трахее и бронхах основными  типами клеток являются базальные, нейроэндокринные, слизистые, реснитчатые, реснитчато-слизистые. Эти отделы дыхательных путей  содержат также подслизистые железы, имеющие слизистые, серозные клетки, клетки протоков и онкоциты.

Респираторные отделы легких (альвеолярные ходы, мешочки и альвеолы) выстланы непрерывным слоем эпителиальных клеток, называемых пневмоцитами, которые различаются размерами и формой. Преобладают мелкие, уплощенные пневмоциты I типа. Между этими клетками располагаются крупные пневмоциты II типа.

Пневмоциты II типа постоянно  вырабатывают сурфактант, который представляет собой комплекс фосфолипидов, белков и полисахаридов. Он выделяется на поверхность  альвеолярного эпителия, имеет толщину  около 50 нм. Сурфактант снижает поверхностное  натяжение альвеолярных стенок до нулевых  величин. Он препятствует развитию ателектазов  при выдохе, обеспечивает до 2/3 эластического  сопротивления ткани легкого  и стабильность структуры респираторной  зоны, регулирует скорость абсорбции  кислорода и интенсивность испарения  воды с альвеолярной поверхности, очищает  поверхность альвеол от попавших с дыханием инородных частиц и  обладает бактериостатической активностью.

После облучения легкого  наблюдается первый поразительно быстрый  ответ - поражение альвеолярных клеток II типа и раннее уменьшение синтеза  сурфактанта. Следствием этого является повышение поверхностного натяжения  и спадение стенок альвеол (37, 39). Эти  два события происходят в течение  минут - часов, и не имеют признаков  проявления по клиническим и радиографическим методам. Если провести биопсию легкого, то не будет обнаружено гистопатологических изменений и при обычной (световой) микроскопии, но ультраструктурные изменения выявляются с драматической частотой.

Лучевая терапия вызывает так же поражение капиллярного эндотелия, которое имеет самостоятельное  значение для ранних и поздних  эффектов. Последовательные ультраструктурные  исследования выявили эпителиальные  изменения альвеолярных капилляров через 5 дней после облучения, ведущие  к образованию тромбоцитарных тромбов  и обструкции просвета сосудов.

Если действие излучения  чрезмерно (по дозам и объему), то одновременно поражаются эндотелиальные и эпителиальные клетки альвеол  и их базальные мембраны. Это может  препятствовать восстановлению тонкой трехмерной структуры альвеолярно-капиллярной  единицы и вести к формированию рубца, даже если клеточные компоненты способны еще к регенерации.

Генетические нарушения  в пневмоцитах II типа в виде хромосомных  аберраций, возникающие в результате действия ионизирующего излучения, препятствуют их делению и адекватному  восполнению погибших клеток, т. е. наступает  истощение пролиферирующего пула клеток.

Таким образом, благоприятный  исход повреждающего действия излучения  на орган определяется восстановлением  ткани в результате репопуляции  паренхиматозных клеток, а неблагоприятный - прогрессированием артериокапиллярных изменений, вплоть до фиброза, которые  приводят к истощению клеток паренхимы (40).

Указанные процессы протекают  во времени и период от 1 до 3 мес. (латентный период) предшествует выявлению  патологических и клинических симптомов.

Следует отметить, что увеличение числа фибробластов выявляется уже  через 2 месяца от начала лучевого воздействия. При неблагоприятном исходе в  сроки 3-6 мес. начинается поздняя фиброзная  стадия. Она распознается по склерозу альвеолярной стенки, выраженному поражению  эндотелия с потерей и замещением части капилляров, окончательному замещению  альвеолярной полости и фиброзу, с потерей функции. Реканализация  сосудов осуществляется месяцами и  позднее выражается в уменьшении легочного кровотока, артериальной гипоксии, особенно при мышечных нагрузках, а также в изменении диффузии углекислого газа.

В литературе частота лучевых  изменений легких оценивается в  показателях от 0 до 100% случаев, что  объясняется разным подходом в определении  понятия "лучевой пульмонит", методами и временем его выявления (39, 40, 42).

На частоту пульмонитов  влияют параметры, характеризующие  условия облучения. Очень важными  являются параметры, объединенные в  понятия доза/время/объем. Выделяют пороговую дозу, при которой начинают выявляться клинико-рентгенологические пульмониты. В литературе можно встретить  две пороговые величины, называемые толерантной дозой (ТД5, ТД50). Цифры  обозначают частоту пульмонитов  в процентах (5 или 50%), а значение (ТД) - дозы, при которой указанные  осложнения будут определяться. Существенно, что опубликованные в литературе толерантные дозы для легкого, действительны  при условиях фракционного (дробного) облучения с дневными дозами 180-200сГр, при объеме легкого, не превышающего 1/3, при среднем возрасте больных, с исключением детей и стариков, без дополнительных методов лечения (химиотерапия, операция), при исходно  нормальной функции легких.

В научных и клинических  исследованиях выделяют случаи ранних пульмонитов, определяемых сразу после  окончания лучевой терапии, и  последующие 3 месяца. При использовании  химиотерапии (XT) и операции, как  и при тотальном облучении  легких, реакции могут возникать  во время облучения.

Ранние повреждения легких могут быть с клиническими проявлениями или без них. Некоторые авторы учитывают только пульмониты с выраженной клинической симптоматикой, подлежащих стационарному лечению.

Первым методом диагностики  является, как правило, рентгенологическое исследование грудной клетки. На снимках  могут отмечаться разнообразные  рентгенологические данные: инфильтраты, затемнение легочного рисунка, безвоздушные пространства. Плевральные выпоты обычно небольшие и совпадают с острым пневмонитом. Может быть радиационно-индуцированный перикардит. При выявлении изменений  в легких следует использовать КТ или МРТ для подтверждения  пневмонитов или фиброзов. Пневмониты должны соответствовать полям облучения  и наивысшему дозному распределению  в облучаемом отделе легкого. Коллатеральное поражение возможно в редких случаях  при развитии аллергии к радиации или нарушении лимфатического оттока.