Лучевая терапия при раке легкого

Кроме того, для осуществления  методики 3D-CRT необходимо использование  линейных ускорителей, оборудованных  коллиматором "мультилиф", делающих возможным изменение размеров и  формы поля в течение сеансов  облучения, с использованием фиксирующих  устройств и проверкой точности укладок.

В исследованиях I - II фазы были показаны большие возможности этой технологии, при которой нормальные ткани, особенно легкие и сердце, были максимально исключены из зоны облучения. При этом на опухоль доза могла  быть увеличена до 70, 90 и даже 100Гр, при сохранении доз в нормальных тканях в пределах принятых уровней  переносимости (10).

Однако при планировании уменьшенного объема возникает проблема правильного распознавания первичного очага и пораженных лимфатических  узлов средостения. Выбор облучаемого  объема проводится по данным спиральной КТ грудной клетки, которая, как правило, осуществляется без контрастирования сосудов, что затрудняет определение  лимфатических узлов, особенно метастатических. При наличии зон гиповентиляции, ателектазов, воспаления такие же трудности имеются и при определении границ первичной опухоли.

С первых шагов планирования лучевой терапии по принципу 3D-CRT необходимо иметь максимальную информацию о локо-регионарном процессе, привлекая  для этого самые современные  методы диагностики. В зарубежных источниках (11) предлагается проводить исследования в следующем объеме: первичная  клиническая оценка (физикальное  обследование, общий и биохимический  анализы крови, рентгеновское исследование грудной клетки в двух проекциях, КТ грудной клетки, бронхоскопия, исследование мокроты в течение трех дней) и  специальные методы.

К ним относят исследование верхней части живота по данным КТ или УЗИ, головного мозга -по КТ или  МРТ, скелета - методом сканирования и рентгеновского исследования при  положительном сканировании. Локо-регионарный  процесс уточняется при медиастиноскопии, при позитронной эмиссионной  томографии (PET) в случае выявления  на КТ лимфатических узлов, подозрительных на метастатические (N2), или вовлечения соседних органов и сосудов (Т4). Пункция  плевральной жидкости с последующей  торакоскопией, если плевральная цитология  отрицательная, и биопсия иглой  любого подозрительного на метастаз очага - завершают диагностический  комплекс.

По мнению авторов статьи процедуры медиастиноскопии и передней медиастинотомии являются безопасными  и надежными, что подтвердилось  за 40 лет клинической практики. Верхние  и нижние пре- и паратрахеальные, бифуркационные, суб- и парааортальные узлы могут быть доступными для исследования почти в каждом случае.

Только уточненные данные о локо-регионарном процессе можно  использовать при объемном планировании, особенно при проведении этапов, где  решается вопрос о суммарных дозах  в области первичной опухоли  и средостения, с максимальным исключением  непораженных критических органов (сердце, спинной мозг, пищевод, легочная ткань, крупные сосуды).

Вопрос о суммарных  дозах радиации на область средостения, в сомнительных случаях поражения  лимфатических узлов, требует дальнейшего  изучения. Исследования (10) показали, что  у больных с III стадией частота 2-летнего безрецидивного контроля со стороны первичной опухоли  была только 40%, хотя дозы в указанном  объеме достигали 70Гр, а в области  узлов средостения, которое было облучено меньшими дозами, составила 92%.

Увеличение суммарной  дозы, использующей стандартный радиационный режим (2Гр ежедневно, 5 раз в неделю), будет также увеличивать срок лечения. Если репопуляция (восстановление числа опухолевых клеток за счет деления) - важная проблема при лучевой терапии, то это увеличение суммарного времени  уменьшит эффективность дополнительной подведенной дозы. Очень интересный подход - объединить 3D-CRT с гиперфракционным облучением, направленный на сохранение постоянного времени или даже уменьшение его длительности (12). Во второй фазе испытания показана возможность  подведения к опухоли суммарно 80Гр за 5 недель лечения, выполняя облучение  два раза в день по 1,6Гр за фракцию (13).

В настоящее время отдельные  группы изучают возможность использовать даже более высокие дозы суммарной  радиации и/или интегрировать 3D-CRT с  химиотерапией.

Фракционирование.

Радиационные схемы учитывают  два основных принципа: 1) различия в  процессах репарации повреждений  клеток в опухоли и нормальных тканях и 2) проблемы репопуляции опухоли.

Репарация влияет на отдаленные последствия, которые зависят от величины фракции. Использование отдельных  малых фракций в день допускает  увеличение суммарной дозы радиации без увеличения риска поздних  повреждений (13).

Репопуляция опухоли будет  вести к потере эффективности  благодаря увеличению клоногенных  клеток и это подразумевает, что  срок лечения должен быть уменьшен. Механизм репопуляции хорошо иллюстрируется отрицательным действием на выживаемость более длительных курсов облучения. Исследования группы RTOG показали, что 2-летняя выживаемость снизилась с 33 % до 14 %, если сроки лечения были увеличены  больше чем на 5 дней (14).

Лучшим является курс лучевой  терапии по схеме CHART (непрерывная, гиперфракционированная, ускоренная радиационная терапия) (12).

При данной методике курс лечения  осуществляется в течение 12 дней, по 1,5Гр три раза в день с минимальным  интервалом между фракциями 6 часов, суммарной дозой 54Гр.

Рандомизированное исследование [12] включало 563 пациента, и сравнивались две схемы облучения: ускоренная с классической (60Гр за 6 недель). Выживаемость 2, 3, 4 и 5 лет были 21, 13, 8 и 7% после стандартного радиационного плана и 30, 18, 14 и 12% после схемы CHART. Это отличие было более выражено для плоскоклеточного рака легкого, с 3- и 5-летней выживаемостью 21% и 15% для схемы CHART и 11% и 7% для обычной  схемы. Различия были высоко достоверны, связаны с улучшением в области  первичной опухоли, но также и  с уменьшением отдаленных метастазов. Острая токсичность была больше при  схеме CHART: выраженная дисфагия отмечена в 49% случаев по сравнению с 19% после  классической схемы. Через два года, 7% и 5% больных имели дисфагию, связанную  с лучевой терапией при CHART и стандартной  схеме, соответственно. Не было отмечено различий между другими видами токсичности  в двух группах. Исследование схемы CHART подтвердило важность учета радиобиологических параметров при планировании лечения.

Химиотерапия и излучение.

При объединении лекарств и излучения преследуются несколько  целей. Химиопрепарат может использоваться как радиосенсибилизирующий агент, часто при очень низких дозах, которые не являются цитотоксическими, или при более высоких дозах, которые могут быть цитотоксическими. По времени проведения каждого вида лечения различают два подхода:

одновременный и последовательный. При одновременном подходе, когда  оба метода используются в течение  того же самого временного интервала, увеличивается эффективность и  токсичность лечения. Напротив, последовательный подход позволяет использовать каждый метод в максимальных дозах и  допустимой токсичности, что и делалось до недавних лет.

Последовательный подход.

Отдельные испытания ясно показали пользу использования цисплатин-базирующейся химиотерапии перед радиационным курсом с учетом выживания. Во Французском  испытании, 2-летнее выживание повысилось от 14 до 21 % при последовательном подходе, особенно при более длительном прослеживании (15). В ранних исследованиях это  объяснялось так, что индукционная химиотерапия могла улучшать эффективность радиации благодаря ответу опухоли, что приводило к лучшей оксигенации остатка опухоли и/или меньшему количеству клоногенных клеток. Однако, тщательный анализ, проведенный позднее, ясно показал, что выживаемость улучшилась благодаря уменьшению отдаленных метастазов, без какого-либо отличия в местном контроле опухоли.

Одновременный подход.

Эффект радиосенсибилизации  был в основном оценен для цисплатина и карбоплатина. Классическое исследование Европейской Организации Исследования и Лечения Рака (EORTC) сравнило еженедельное введение 30 мг/м² и ежедневное введение 6 мг/м² цисплатина перед облучением с одной лучевой терапией. Имелась лучшая 2-летняя выживаемость при ежедневном введении XT (26% против 13%) только благодаря лучшему локальному контролю (16). Данное исследование показало, что улучшение местного процесса может приводить к лучшей выживаемости, и что метастатическая болезнь - не единственная проблема, стоящая перед онкологом.

Более активная химиотерапия с достижением цитотоксического эффекта, использовалась в исследованиях II и III фазы, на основе цисплатина. Два  испытания сравнивали одновременный  подход с последовательным подходом. Оба показали лучшую выживаемость при  одновременной химиолучевой терапии. Имелось также увеличение острой токсичности: гематологической и негематологической, включая выраженный эзофагит. Предполагается, что эзофагит будет фактором, ограничивающим использование схемы ускоренного  гиперфракционирования (17, 18).

Новые лекарства (таксаны, гемцитабин и винорельбин) - очень мощные радиосенсибилизирующие препараты. В таблице 1 представлены данные по химиолучевой терапии НМРЛ, с использованием новых лекарственных  препаратов (19-25).

Анализ таблицы 1 показал, что исследования включали небольшое  количество больных, при этом особое внимание уделялось отработке доз  новых химиопрепаратов с учетом токсичности при одновременном  использовании с лучевым методом. Предварительно выявлена большая эффективность  при химиолучевом лечении.

Таблица 1  
Современное химиолучевое лечение при НМРЛ

 
* PS (KPS %) состояние больного, ** d/N/D разовая  доза /число фракций /суммарная  доза. 
#Эффект: CR- полная регрессия, PR - частичная регрессия, MR - минимальная регрессия,  
SD- стабилизация, PD - прогрессирование. 
CDDP (С) - цисплатин, VRL - винорельбин, GEM (G) - гемцитабин, Е - этопозид,  
Vbl - винбластин, CAR - карбоплатин, DOC - доцетаксел (таксотер), РТХ - паклитаксел (таксол). 
LDCT - низкодозная химиотерапия, FDCT - полнодозная химиотерапия. 
AUC - Area Under the Curve - площадь под фармакокинетической кривой. 
Ежедн. - ежедневное введение препарата, /н - еженедельное введение препарата.

В работе (26) было показано, что  при одновременной химиолучевой терапии, с использованием гемцитабина, паклитаксела или винорелбина, частота  побочных реакций может быть снижена  при уменьшении доз препаратов в  два раза.

Значение видов химиопрепаратов  убедительно показано в исследовании SWOG 9504 (27), которое сравнивалось с  исследованием SWOG 9019, отличающимся лишь режимом "консолидации" - этопозид/цисплатин.

В исследовании SWOG 9504 83 пациента, с доказанной при медиастиноскопии IIIB стадией НМРЛ, были пролечены  одновременно лучевой (по 2 Гр с первого  дня, СОД 61 Гр) и химиотерапией (этопозид 50 мг/м 2 1-5 и 29-33 дни + цисплатин 50 мг/м² 1, 8, 29, 36 дни) с последующими 3 курсами "консолидации" доцетакселом (75-100 мг/м²). При увеличении среднего срока наблюдения до 28 мес. медиана выживаемости больных составила 27 мес. в исследовании SWOG 9504 против 15 мес. исследования SWOG 9019. Один, два, три года прожили 78, 54 и 40% против 58, 34 и 17%, соответственно.

Достигнутая медиана времени  до прогрессирования (16 мес.) на 6 - 8 мес. превышала показатели, полученные в  ранее проводимых кооперированных  исследованиях. Интересно, что почти  у трети больных с прогрессированием  заболевания развивались метастазы  в головной мозг. Эти наблюдения даже позволили некоторым исследователям высказать идею о необходимости  профилактического облучения головного  мозга у больных местно-распространенным НМРЛ, закончившим комбинированное  лечение.

При разработке схем одновременной  химиолучевой терапии необходимо стремиться использовать оба метода в полном объеме. Это возможно только при  освоении методики трехмерной конформальной  лучевой терапии, при сочетании  с брахитерапией, интраоперационным  облучением. Объединенный подход не может  применяться во всех случаях распространенного  рака легкого. Пациенты, включаемые в  исследование с ХТ+ ЛТ, должны иметь  очень хорошее состояние и  возможность перенести это лечение.

Химиолучевая терапия при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ).

Высокая скорость роста опухоли  и раннее метастатическое распространение  объясняют недостаточные результаты, достигнутые в прошлом для  этой формы рака при использовании  хирургического или лучевого методов  лечения, даже при локализованной форме  опухоли. В настоящее время химиотерапия является основным системным методом  лечения МРЛ, а ЛТ может добавляться  к химиотерапии для улучшения  локального контроля или профилактического  облучения головного мозга.