Лимфогрануломатоз, как острая проблема населения

Лимфогранулематоз (ЛГМ)– первичное опухолевое заболевание лимфатической системы, относится к гемобластозам. Среди злокачественных лимфом занимает первое место. По данным большинства авторов пациенты до 14 лет составляют около 10% от всех заболевших.

Кривая возрастного распределения ЛГМ тримодальна: первый пик приходится на период 4-6 лет ( или 5-9 лет), второй – на период между 20-30 годами жизни, третий – на возраст старше 50 лет. В детском возрасте заболевание чаще встречается у мальчиков, в среднем возрасте мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, в преклонном возрасте большинство больных составляют мужчины. Установлено, что у женщин ЛГМ обычно протекает более доброкачественно (преобладают такие формы как нодулярный склероз и лимфогистиоцитарный вариант).

          Как отдельная нозологическая  единица лимфогранулематоз (ЛГМ)  впервые был описан английским  врачом T. Hodgkin в 1832 году. По предложению S. Wilks в 1856 году одна из самых распространенных опухолей лимфатической системы была названа болезнью Ходжкина. В 1904 г. на VII съезде немецких патологов болезнь Ходжкина получила еще и название лимфогранулематоз.

До сих пор в англоязычных странах это заболевание называют болезнью Ходжкина, в странах Восточной Европы – лимфогранулематозом.

Природа ЛГМ во все периоды заболевания  как нозологической единицы активно изучалась и обсуждалась. Впервые высказал мысль об опухолевой природе ЛГМ и описал гигантские многоядерные клетки в 1890 году ассистент госпитальной хирургической клиники Московского университета С.Я.Березовский.  K.Sternberg, именем которого теперь называют эти клетки, опубликовал их описание только в 1898 году. В дальнейшем гигантские клетки в гранулематозной ткани получили название клеток Березовского-Штернберга.

В настоящее время  общепризнано, что ЛГМ является злокачественным заболеванием. Это подтверждается многочисленными гистологиче-

2

скими и цитологическими данными, а также цитогенетическими исследованиями клеток пораженных лимфоузлов, серозных выпотов и периферической крови.

С морфологических позиций “диагностические” гигантские клетки Березовского-Штернберга и их одноядерные предстадии клетки Ходжкина имеют полный набор признаков, позволяющих считать их злокачественны-ми (анэуплоидия, клональность), однако до настоящего времени оконча-тельно не установлено, из каких клеток-предшественников они возникают.

В литературе опубликованы различные  точки зрения, основанные на про-веденных исследованиях по данному вопросу. Одни ученые считают, что злокачественные клетки происходят их активированных Т- и В-лимфоци-тов, другие – из клеток-предшественников моноцитарно-макрофагального ряда.

Природа этиологического фактора, вызывающего малигнизацию кле-ток при ЛГМ, не установлена. В результате многочисленных и разнообраз-ных исследований выделены две группы факторов: факторы окружающей среды и организма-хозяина. Наиболее интенсивно дискутируется в этой связи вирусная, генетическая и иммунологическая природа этой опухоли.

Вирусная природа. Установлен высокий риск развития ЛГМ у пере-несших инфекционный мононуклеоз. Результаты эпидемиологических и гистологических исследований, указывающие на связь между инфекцион-ным мононуклеозом и лимфогранулематозом, косвенно свидетельствуют о возможной роли вируса Эбштейна-Барр в этиологии ЛГМ.

ДНК-содержащий вирус Эбштейна-Барр, первоначально выделен-ный из культур  клеток лимфомы Беркитта и распознанный как представи-тель вирусов группы герпес, в настоящее время считается возбудителем инфекционного мононуклеоза. Установлено, что у больных лимфогрануле-матозом имеется высокий титр гуморальных антител к антигену вируса Эбштейна-Барр. Однако это наблюдается не только при ЛГМ, но и других

3

заболеваниях, особенно леченых иммуносупрессорами ( происходит нару-шение симбиоза вируса и организма).

Генетическая теория. Клиническими исследованиями установлена высокая частота возникновения семейного ЛГМ. У самых близких род-ственников больных лимфогранулематозом риск его возникновения возра-стает в 2-3 раза. Имеются сообщения о повышенном риске возникновения ЛГМ с унаследованными синдромами иммунной недостаточности, особен-но с атаксией-телеангиэктазией, о нескольких случаях в одной и той же семье лимфогранулематоза с идиопатической тромбоцитопенической пур-пурой.

Анализ частоты возникновения  ЛГМ у родственников таких  больных говорит о возможности  его генетической основы и, возможно, других забо-леваний, с которыми он чаще связан.

Значение хромосомных аномалий, часто встречающихся при ЛГМ, как и при других злокачественных новообразованиях, пока неясно.

Иммунологическая теория. Морфологические проявления, наблю-даемые при иммунных реакциях типа “трансплантат против хозяина”, поз-волили H.Kaplan (1977) предположить, что ЛГМ – это аутоиммунный процесс, вызванный взаимодействием опухолевых и нормальных лимфоидных клеток, сопровождающийся угнетением иммунитета.

Высокая частота туберкулеза, грибковых и вирусных заболеваний  у больных ЛГМ наводит на мысль, что благоприятную почву для этого имеет недостаточность иммунной системы организма-хозяина (Chase M., 1966).

Патогенез лимфогранулематоза

ЛГМ возникает уницентрически с  дальнейшим распространением в организме  метастатическим путем – лимфогенным  или гематогенным.

 

 

4

Субстратом ЛГМ является полиморфноклеточная гранулема, образованная лимфоцитами, ретикулярными клетками, нейтрофилами, эозинофилами, плазматическими клетками, фиброзной тканью.

Лимфогранулематозная ткань вначале  образует отдельные мелкие узелки внутри лимфоузла, а затем, прогрессируя, вытесняет нормальную ткань узла и стирает его рисунок.

В литературе последних лет много  внимания уделяется функциональным особенностям лимфоцитов периферической крови больных ЛГМ в связи с иммунными расстройствами. Однако эти исследования могут от-носиться лишь к субпопуляциям функционально зрелых клеток. Наряду с этим при некоторых вариантах злокачественных опухолей кроветворной ткани – лейкозах – в периферической крови больных выявляют значительное повышение уровня  концевой дезоксинуклеотидилтрансферазы (КДТ) – маркерного фермента незрелых лимфоцитов. Изменения содержания этих клеток коррелируют с клиническим течением заболевания и ориентируют в выборе вида терапии.

При ЛГМ такие высокие и потому диагностически значимые уровни фермента в крови, по мнению ряда авторов, не определяются (Маркс С., 1983). Между тем тщательные исследования А.И.Шутко и соавт. (1982) показали, что содержание клеток с КДТ в крови неонкологических больных варьирует в зависимости от общей концентрации циркулирующих лимфоцитов в крови, а у больных ЛГМ без симптомов интоксикации в лимфоцитах крови содержание КДТ в 2,5-4 раза превышает норму. После лечения обнаружены изменения содержания КДТ иной направленности: на фоне снижения общего числа лимфоцитов в периферической крови нормализуется уровень КДТ. Полученные результаты трактуются автором с позиций теории питающей или трофической функции молодой субпопуляции лимфоцитов, для которых КДТ не только является маркерным

5

ферментом, но еще и выполняет определенные цитофизиологические функции.

Согласно экспериментальным  данным А.Н.Шутко и соавт. (1981, 1982), лимфоциты выделяют в межклеточную среду КДТ, способствующую реутилизации нуклеиновых продуктов распада погибающих клеток, и тем самым обеспечивают поддержание повышенного уровня нуклеинового обмена в пролиферирующих тканях. Растущая опухоль оказывается в привилегированном положении и привлекает к себе значительную часть этой субпопуляции лимфоцитов (Fidler J., 1980). При достаточном числе этих клеток опухоль развивается локально, может достигать значительно больших размеров без тенденции к генерализации гемато- и лимфогенным путями. В этой ситуации в лимфатических узлах наряду с опухолевой трансформацией также выявляется значительное количество лимфоцитов, что при ЛГМ, видимо, проявляется лимфоцитарным преобладанием. Все клиницисты наблюдают большие локальные конгломераты ЛГМ без мета-стазирования. Обеднение лимфоцитами сопровождается переходом к менее благоприятным в прогностическом отношении вариантам, вплоть до лимфоцитарного истощения. Опухолевые клетки при недостатке или полном отсутствии метаболической поддержки со стороны лимфоцитов с трофическими функциями начинают метастазировать по лимфатическим и кровеносным сосудам, используя для своего роста трофические резервы все новых и новых регионов. Одновременно осуществляется отбор метаболически автономных, наименее зависимых от лимфоцитов клонов опухо- левых клеток.

С этих позиций возможно объяснение, во-первых, того обстоятельства, что при особенно злокачественных быстро текущих формах болезни опухолевые массы не достигают больших размеров, но наблюдается зна-

чительная гематогенная диссеминация, и, во-вторых, общепризнанного положения  о том, что количество лимфоцитов в пораженной лимфоидной

6

ткани обратно пропорционально  злокачественности гистологического варианта. Кроме того, клинические наблюдения, подтвержденные многими авторами, свидетельствуют о неблагоприятном течении ЛГМ в пожилом возрасте и у мужчин (Павлов А.С. и др., 1981; Kaplan H., 1980). В литературе нет удовлетворительного объяснения этим фактам. Некоторые авторы пытаются связать их с гормональными различиями между мужчинами и женщинами, эпидемиологическими особенностями и иммунодепрессией в старости. С позиций питательной функции лимфоцитов становится понятным , что вследствие ее возрастного снижения, которое, кстати, как полагают, приводит и к старческой кахексии, возможности питания опухолевых клеток резко снижаются, в связи с этим у лиц преклонного возраста чаще развивается лимфоцитарное истощение, быстро наступает гематогенное распространение, чаще и быстрее происходят диссеминация по органам и развитие симптомов интоксикации.

Субпопуляция молодых  лимфоцитов, выполняющая функцию  клеточного питания, при прогрессирующем течении опухоли постоянно пополняется из костного мозга. При этом создается ситуация функциональной напряженности, которая долго может компенсироваться системой гематологического гомеостаза.

Нарушение одного из звеньев  гомеостатического равновесия между организмом и опухолью приводит к истощению резервов костного мозга, к снижению общего числа лимфоцитов, что сопровождается иногда полным исчезновением фракции лимфоцитов с КДТ. Уменьшение лимфоцитов в периферической крови связано с плохим клиническим прогнозом ЛГМ (Манкин З.Л., 1978; Kaplan H., 1980), так как обычно сопровождается синдромом интоксикации. Выявленное резкое уменьшение КДТ-зависимых лимфоцитов, т.е. молодых форм, из которых в дальнейшем под влиянием различных факторов формируются иммунокомпетентные лимфоциты, позволяет считать, что прежде всего происходит снижение субпопуляции

7

КДТ-зависимых лимфоцитов, которые расходуются в огромных количествах в связи с ростом новообразования и в то же время поставляют первичные клеточные элементы для иммунокомпетентных клеток. Последние должны выполнять функцию надзора за опухолевыми клетками, но опухоль активно истощает ее первичные запасы. Опухолевые клетки имеют преимущество в силу своей относительной независимости от гомеостатических систем организма. Они являются только потребителями, в то время как иммунный надзор должен обеспечить и защиту организма-хозяина от инфекций и различных внешних воздействий.

Полное истощение фракции  КДТ-зависимых лимфоцитов приводит к снижению питания многих соматических клеток организма, что клинически проявляется похуданием. Кроме того, в крови начинают скапливаться продукты распада тканей и опухоли, которые вызывают пирогенную реакцию. Клинически это проявляется лихорадкой и профузным потом. Мобилизация в таких условиях резервов костного мозга может привести к временному выбросу КДТ-зависимых лимфоцитов. Это сопровождается снижением температуры, уменьшением  потливости и некоторым восстановлением массы тела. Затем симптомы интоксикации вновь нарастают, наблюдается их волнообразность у нелеченых больных.

Классификация лимфогранулематоза

Классификационные определения необходимы для выбора стратегии лечения, а  также для предсказания течения  и исхода заболевания. При ЛГМ  рассматриваются три группы признаков  – гистологический вариант, симптомы интоксикации и анатомические распространение процесса. Две последние положены в основу клинической классификации, а гистологические варианты определяют морфологическую номенклатуру.

 

 

8

Международная морфологическая классификация (1965):

1. Лимфогистиоцитарный  вариант. Характерна пролиферация зрелых лимфоцитов и гистиоцитов. Эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, а также плазматические клетки немногочисленны или вовсе отсутствуют. Выраженных очагов склероза и некроза не наблюдается. Клеток Березовского-Штернберга мало, это не типичные “диагностические” формы, а более мелкие клетки с широкой светлой цитоплазмой, двухлопастным ядром с нежным хроматином и небольшим нечетким ядрышком.

2. Нодулярный склероз. Характеризуется образованием правильных тяжей коллагена, делящих опухолевую ткань на участки округленной фор-мы. Опухолевая ткань в центре узелка может состоять из зрелых лимфоцитов, среди которых располагаются особенно крупные клетки Штернберга с широкой пенистой цитоплазмой и множеством мелких ядер.

3. Смешанноклеточный вариант морфологически наиболее близок к классическому описанию Штернберга. Клетки очень полиморфны. Можно видеть “диагностические” клетки Березовского-Штернберга (КБШ), эозинофильные и нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, празматические клетки, реактивные гистиоциты (эпителиоидные клетки), фибробласты, тя-жи диффузного фиброза. Клеточные скопления и участки склероза обычно расположены неравномерно, что придает тканевым разрастаниям пестрый вид. Встречаются очаги некроза.

4. Вариант с лимфоидным истощением объединяет две морфоло-гически различные группы по признаку полного отсутствия лимфоцитов. Диффузный склероз сопровождается резким преобладанием разрастаний грубых тяжей волокнистой соединительной ткани с выпадением аморфных белковых масс, среди которых на отдельных участках располагаются не-значительные скопления клеток, главным образом Ходжкина, Березовско-го-Штернберга, фибробластов. Ретикулярному варианту свойственны пре-