Лекции по "Медицине"

Гастрогенные факторы формируются вследствие дефицита пепсинов и соляной кислоты и частично компенсируются действием панкреатических протеаз при поступлении непереваренных нутриентов в 12–ти перстную кишку. При истощении этих компенсаторных механизмов прогрессирует малассимиляция и формируется нарушение полостного пищеварения [14]. Подобный этиологический фактор специфичен для различных заболеваний желудка, но в большей степени свойственен пациентам, перенесшим резекцию желудка (особенно по методу Бильрот–2 с выключением 12–типерстной кишки из процессов пищеварения). Исключение либо частичное выпадение из фазы пищеварения активного гормонального органа, каковым является 12–типерстная кишка, а также важная регуляторная роль этого органа в интеграции всех видов деятельности поджелудочной железы (главная из них – внешняя секреция) обусловлена выработкой ее слизистой регуляторных гормонов: панкреозимина, стимулирующего отделение панкреатических ферментов; секретина, возбуждающего гидрокинетическую фазу панкреатической секреции; холецистокинина, вызывающего опорожнение желчного пузыря и т.д. [55].

Поломка адаптивно–компенсаторных механизмов пищеварения обусловлена, в первую очередь, выраженным снижением  секреторной активности и нарушением ряда физиологических процессов, требующих  участия свободной соляной кислоты. Исчезает самый мощный возбудитель секреции печени и поджелудочной железы [1,9]. Во–вторых, выпадением бактерицидного действия соляной кислоты, вследствие чего верхние отделы тощей и 12–типерстной кишки, в норме стерильные, заселяются микрофлорой, нарушая тем самым микробную экологию пищеварительной системы [33]. Происходящий при этом рост условно–патогенных бактерий способствует нарушению процессов всасывания в кишечнике, неконтролируемому и несвоевременному поступлению в кишечник желчи с нарушением энтерогормонального рефлекса и последующим формированием дополнительных условий для развития на этом фоне внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы [24,33]. Эти причины можно отнести к главным пусковым моментам при формировании синдрома малассимиляции вследствие гастрогенных факторов [62].

Панкреатогенный компонент синдрома малассимиляции обусловлен абсолютным или относительным дефицитом панкреатических ферментов с развитием в последующем стеатореи, креатореи и амилореи на фоне снижения или угнетения процессов переваривания жиров, белков и полисахаридов [45,46,58,94].

Гепатогенные причины синдрома малассимиляции возникают вследствие нарушения основных функций печени – билисинтетической и билиэкскреторной, что сопровождается (при ЖКБ особенно часто) нарушением моторно–эвакуаторной функции желчного пузыря (гипокинезией) [66]. Изменение структуры желчной мицеллы либо дефицит желчи в активную фазу пищеварения в 12–типерстной кишке нарушают процесс эмульгирования жиров [15]. В этих условиях резко снижается действие панкреатической липазы, катаболизирующей пищевые триглицериды, даже при достаточном в абсолютном значении ее количестве [15].

Неполноценные в метаболическом плане  желчные мицеллы, образующиеся при  наличии комплекса гепатогенных факторов малассимиляции, способствуют нарушению всасывания жирорастворимых витаминов [15]. Важно отметить, что наличие панкреатической липазы совсем даже не обязательно для всасывания этой группы витаминов, в связи с чем при истинной (первичной) панкреатической недостаточности дефицита витаминов не наблюдается [15].

Энтерогенные причины развития синдрома малассимиляции достаточно многочисленные, но главной из них является изменение микроэкологии кишечника, получившей определение дисбиоза [33].

Fukushima K. [59] полагает, что с усиленным размножением бактерий в тощей кишке (особенно анаэробов) и повышенной их способностью деконъюгировать связанные желчные кислоты и формировать токсические эндогенные соли желчных кислот связано развитие патологических изменений в печени. При микробном обсеменении тонкой кишки происходит выраженное ее повреждение и повышение концентраций в крови холестерина, триглицеридов и других жиров. Развивается стеатоз печени.

Помимо  патологического влияния самой  микрофлоры, к настоящему времени достаточно хорошо изучена роль микробных эндотоксинов в патогенезе синдрома малассимиляции.

При дисбалансе микроэкологии пищеварительного тракта увеличение пропорции потенциально–патогенных  грамнегативных бактерий ведет к  значительному накоплению в просвете кишечника эндотоксинов (ЭТ). Последние, проникая через слизистую кишечника в местную систему кровообращения, а затем через воротную вену в печень, вызывают повреждения гепатоцитов или потенцируют неблагоприятные действия других токсикантов [91]. 90% всех эндотоксинов высвобождается факультативно анаэробными грамнегативными бактериями. ЭТ повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный трансмембранный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободнорадикального окисления.

Микроорганизмы  пищеварительного тракта вмешиваются  в холестериновый метаболизм, воздействуя  непосредственно на ферментные системы  клеток хозяина, синтезирующие эндогенный холестерин. Так, бифидобактерии, ингибируя  активность ГМГ–КоА – редуктазы, уменьшают выход холестерина из гепатоцитов [77]. Некоторые штаммы кишечных стрептококков усиливают катаболизм холестерина в желчные кислоты [90].

Клетки  кишечника продуцируют соединения, регулирующие метаболическую активность печени и поджелудочной железы. Эти соединения (преимущественно белковой природы) могут оказывать как прямое действие на клеточный синтез холестерина, так и опосредованно, влияя на образование в печени желчных кислот [14,16].

Таким образом, кишечные микроорганизмы, проявляя протеинолитическую, гидролитическую или иную биохимическую активность, способны либо модифицировать синтез регуляторных соединений, либо деградировать их, тем самым косвенно изменяя образование в печени холестерина и желчных кислот, воздействуя на процессы инициации синдрома малассимиляции, особенно так называемой гепатогенной его составляющей.

Сосудистый компонент синдрома малассимиляции складывается из микроциркуляторных расстройств в стенке кишки и нарушений макрогемодинамики висцеральных органов. Последнее происходит, как правило, на фоне хронической ишемической болезни органов пищеварения [13].

Диагностика

Развитие  фармакологической промышленности и появление новых высокоэффективных  ферментозаместительных препаратов позволяют  сегодня при адекватных показаниях полностью восстановить нарушенные процессы переваривания и всасывания пищи [25,34,71, 75,87,88,96].

Отсюда  следует главный вывод: залогом успеха ферментозаместительной терапии является своевременная и объективная оценка внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Своевременная диагностика ферментативного дефицита, точная (объективная) оценка его степени, а также постоянное динамическое наблюдение за эффективностью терапии позволяют в значительной мере улучшить качество жизни пациентов с различной патологией желудочно–кишечного тракта [34,38,75,87,88].

К клиническим  проявлениям экзокринной панкреатической  недостаточности относят: чувство  тяжести в животе после приема пищи, отрыжку, вздутие и распирание живота, различные расстройства стула (запоры, поносы, увеличение массы кала и изменение его цвета, наличие в нем непереваренной пищи и так называемый «жирный» кал), снижение массы тела [7,15,26,38].

Приведенные симптомы считаются характерными для  ферментативного дефицита поджелудочной  железы, однако столь «яркая» клиническая картина отмечается лишь у небольшого числа пациентов при тяжелых нарушениях функции поджелудочной железы (при экзокринном дефиците более чем на 90%) [45,58].

Нарушение функционального состояния поджелудочной  железы не всегда сопровождается грубыми изменениями ее морфологического строения. В связи с этим такие методы исследования, как компьютерная томография, ядерно–магнитный резонанс, ангио– и рентгенография, ультразвуковое исследование либо совсем малоинформативны в оценке состояния внешней секреции поджелудочной железы, либо позволяют лишь косвенно судить о ней [70].

В настоящее  время основным методом оценки состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы является лабораторное тестирование.

Существует  два основных направления в диагностике панкреатического дефицита:

• прямые методы, связанные с определением уровня ферментов поджелудочной железы в различных средах (панкреатический  сок, дуоденальное содержимое, кал, моча, плазма крови) [2,7,26,76].

• косвенные  методы, основанные на оценке ферментативной активности поджелудочной железы по состоянию переваривающей способности ее секрета (копрологическое исследование, тест с парааминобензойной кислотой (РАВА–тест), дыхательные пробы) [7,26,36,61,76].

Ведущим методом  оценки экзокринной функции поджелудочной железы принято считать изучение базального и стимулированного секрета поджелудочной железы, получаемого либо непосредственно из панкреатического протока, либо при дуоденальном зондировании. Основными представителями такого типа исследований являются панкреозимин–секретиновый тест и проба Лунда [7,26].

Панкреозимин–секретиновый тест считается «золотым стандартом» в диагностике внешнесекреторного дефицита поджелудочной железы при различных ее заболеваниях [7,61,97]. Однако при экзокринной недостаточности, обусловленной нарушением желудочной или кишечной фаз секреции панкреатического сока, метод теряет все свои положительные качества. Тест основан на оценке базальной, а затем и стимулированной секреции под воздействием гормональных раздражителей. Так, введение панкреозимина стимулирует выброс панкреатических ферментов, а секретин способствует выведению бикарбонатов ацинозной тканью поджелудочной железы. Панкреатический сок аспирируется либо при канюлировании панкреатического протока, либо (что выполняется значительно чаще) через специальный двух– или трехканальный дуоденальный зонд. Производится оценка показателей общего объема секреции, концентрации бикарбонатов, уровней амилазы, липазы, трипсина [7,25,61].

Упрощенный  вариант оценки содержания ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом осуществляется посредством введения в двенадцатиперстную кишку раствора соляной кислоты и оливкового масла или стандартной пищевой нагрузкой, содержащей 5% белков, 6% жиров, 15% углеводов и 300 мл воды (проба Лунда) с последующим дуоденальным зондированием. Относительная простота и доступность представленных методов являются их существенным достоинством. Однако присутствие примесей в аспирированном дуоденальном содержимом в виде желчи, желудочного сока, пищевого раздражителя существенно искажает результаты исследования [7,26].

О наличии  внешнесекреторного дефицита поджелудочной  железы можно судить и по концентрации панкреатических ферментов в  кале. В связи с тем, что амилаза  и липаза при транзите по кишечнику практически полностью расщепляются, имеет значение только оценка содержания протеаз в кале, при этом основная роль отводится определению концентрации панкреатической эластазы 1 (Э1) и химотрипсина [36,72]. Современным методом определения Э1 является использование иммуноферментного теста с моноклональными антителами [61,74,89]. Содержание химотрипсина в кале определяют колориметрическим методом [61].

Э1 является самым стабильным в желудочно–кишечном тракте ферментом поджелудочной  железы, что значительно повышает объективность теста. Отмечена четкая прямая зависимость содержания Э1 в кале от содержания Э1 в просвете двенадцатиперстной кишки. Кроме этого, обнаружена высокая положительная корреляционная связь фекальной Э1 и других протеаз, липазы, амилазы и бикарбонатов в панкреатическом соке [74,92,97].

Определение содержания панкреатических ферментов  в крови и моче применяется, в  основном, при диагностике воспалительных заболеваний поджелудочной железы [7,26,78]. В связи с тем, что липаза и амилаза вырабатываются не только клетками поджелудочной железы, но и другими тканями, и уровень их колебания в крови и моче в зависимости от функциональной нагрузки поджелудочной железы незначителен, данный метод не принято рассматривать в виде достоверного критерия диагностики внешнесекреторного дефицита поджелудочной железы [7,26].

В то же время  оценка концентрации панкреатических  протеаз в плазме крови достаточно часто применяется в практике. Известно, что поджелудочная железа является единственным источником образования трипсина и Э1 [3,7]. Радиоиммунологическое исследование в плазме крови уровня трипсина, по данным Г.А. Зубовского и соавт. (1982), может рассматриваться, как один из критериев оценки состояния экзокринной функции поджелудочной железы [10]. Выполняется и определение в плазме крови концентрации панкреатической Э1. Данный метод в настоящее время считается одним из самых достоверных в диагностике острого панкреатита, однако сведений о его применении при оценке ферментативной недостаточности железы мы не обнаружили [26,63,78].

Помимо  исследования содержания панкреатических  ферментов в плазме крови натощак, некоторые исследователи предлагают определять их концентрацию на фоне введения различных стимуляторов (панкреозимина  и секретина). Однако таких работ не много, а полученные данные часто противоречивы [1,49,93].

Кроме представленных выше прямых методов исследования внешнесекреторной  функции, достаточно широкое применение нашли косвенные тесты, базирующиеся на изучении различных субстратов, подвергшихся воздействию ферментов поджелудочной железы [2,7,26].

Известно, что степень перевариваемости пищи позволяет оценить состояние  экзокринной функции железы. Так, обнаружение при копрологическом  исследовании повышенного содержания в кале нейтрального жира и мыл на фоне нормального содержания жирных кислот, а также наличие малоизмененных мышечных волокон свидетельствуют о ферментативном дефиците [7,68,96]. Помимо качественной характеристики исследования, проводят и количественный подсчет капель жира и мышечных волокон с сохраненным поперечно–полосатым рисунком, что позволяет косвенно оценить степень нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Исследование проводят на фоне стандартной трехдневной диеты с высоким содержанием жира и мясных продуктов (диета Шмидта) [7,41,43].